Invloed van runderlactoferrine op voedingsintolerantie en darmpermeabiliteit bij premature neonaten

Prematuur geboren baby's lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen van voedingsintolerantie (FI) als gevolg van functionele onvolgroeidheid van hun maagdarmkanaal. Voedingsintolerantie leidt vaak tot stopzetting van enterale voedingen, vertraagde voltooiing van volledige enterale voeding, langer verblijf in het ziekenhuis, suboptimale voeding, postnatale groeivertraging, langdurige parenterale voeding met een verhoogd risico op nosocomiale infecties en slechte neurologische ontwikkelingsresultaten.1,2 Hoewel er geen consensus bestaat over de definitie van FI, worden een maagresiduvolume van meer dan 50% van het vorige voedingsvolume, maagregurgitatie, opgezette buik en/of braken gebruikt als indicatoren voor FI.1,3 Darmmicroflora speelt een belangrijke rol bij de bevordering en instandhouding van darmfuncties zoals mucosaal trofisme, darmbarrière, sensomotorische functie, hormoonsecretie, angiogenese en immuunafweer.4 Veel factoren leiden tot onevenwichtige microflora-kolonisatie bij te vroeg geboren baby's, zoals een keizersnede, verblijf op de NICU, vasten en antibioticagebruik, wat leidt tot FI en necrotiserende enterocolitis (NEC).5 Er zijn verschillende strategieën ontwikkeld om de enterale voedingstolerantie bij te vroeg geboren baby's te verbeteren, zoals de implementatie van gestandaardiseerde voedingsprotocollen, het gebruik van prokinetica en probiotica. Het gunstige effect van probiotische suppletie op FI is in verschillende onderzoeken gerapporteerd.6,7 Er zijn meerdere werkingsmechanismen voorgesteld, waaronder versterking van de barrièrefunctie van het darmslijmvlies, waardoor bacteriële translocatie wordt geremd, regulatie van bacteriële kolonisatie, modulatie van darmontsteking.8 Hoewel probiotica een veelbelovende aanpak kunnen zijn voor de preventie van FI en NEC bij te vroeg geboren baby's, bestaan ​​er verschillende problemen met betrekking tot de specificiteit van de stam, het schema van suppletie en nadelige effecten op de lange termijn.9 Lactoferrine (LF), een lid van de transferrinefamilie van ijzerbindende glycoproteïnen, is in grote hoeveelheden aanwezig in colostrum en moedermelk.

Lactoferrine is bijna volledig afwezig in bewerkte formules. Lactoferrine is de belangrijkste factor die verantwoordelijk is voor de beschermende effecten van moedermelk - verminderde infectiepercentages en NEC, verbeterde neurologische ontwikkeling en betere immuunresponsen vanwege zijn antimicrobiële, anti-oxidant, ontstekingsremmende en immunomodulerende eigenschappen.10 Lactoferrine stimuleert gastro-intestinale celproliferatie en -differentiatie via extracellulair signaalgereguleerd kinase, beperkt de IL-8-secretie, voorkomt NF-kB en hypoxie-induceerbare factor-1a-activering, wat wijst op sterke ontstekingsremmende effecten.11 Lactoferrine bevordert ook de groei van probiotische bacteriën, stimuleert differentiatie en proliferatie van enterocyten en expressie van intestinale spijsverteringsenzymen.12 De bifidogene activiteit in de darm kan de tolerantie voor feeds verbeteren.13 Zeer premature baby's krijgen tijdens de vroege neonatale periode weinig of geen melk en nemen weinig LF.14 in Omdat humaan LF duur is, werd runderlactoferrine beschouwd als een alternatief supplement om dit tekort te corrigeren, aangezien het voor ongeveer 70% homoloog is met humaan LF, maar een hogere antimicrobiële activiteit heeft.15 Bovine LF heeft geen bekende toxiciteit en is geregistreerd als GRAS (Generally Recognized As Safe) door de Amerikaanse Food and Drug Administration.16 Een systematische review met 6 RCT's waarbij bijna 1100 te vroeg geboren baby's betrokken waren, concludeerde dat er bewijs van lage kwaliteit is dat suggereert dat LF-suppletie aan enterale voedingen met of zonder probiotica laat optredende sepsis en NEC stadium II of III bij premature baby's vermindert zonder nadelige effecten.17 Een meer recente systematische review, inclusief 9 onderzoeken waarbij 1834 premature baby's werden ingeschreven, gaf aan dat LF-suppletie bij premature neonaten veilig is zonder duidelijke nadelige effecten, de incidentie van NEC en ziekenhuisinfecties aanzienlijk zou kunnen verminderen. Bovendien zou LF de tijd kunnen verkorten om volledige enterale voeding te bereiken (het gemiddelde verschil in dagen om volledige enterale voeding te bereiken bij te vroeg geboren baby's was -2,19 dagen) en de duur van ziekenhuisopname van te vroeg geboren baby's.18 Een grote RCT "The ELFIN Trial", waaraan 2203 baby's deelnamen, heeft aangetoond dat enterale LF-suppletie (150 mg/kg per dag tot 34 weken postmenstruele leeftijd) het risico op late infectie, andere morbiditeit of mortaliteit bij zeer premature baby's. Deze studie sloot echter belangrijke potentiële voordelen niet uit, met name voor zuigelingen die gedurende meer dan een halve dag flesvoeding krijgen.19 De darmbarrière biedt een zeer selectieve bescherming van het menselijk lichaam tegen de omgeving. Het heeft verschillende facetten, waaronder: darmmicrobiota; een beschermende slijmlaag; intestinale epitheelcellen met nauwe overgangen (TJ); en cellen van het immuunsysteem en het enterisch zenuwstelsel.20 De rijping van de darmbarrière bij te vroeg geboren baby's is afhankelijk van de zwangerschapsduur en de postnatale leeftijd en wordt beïnvloed door het soort voeding en de blootstelling aan antibiotica.21 Zonulin (ZO) is een gevestigde marker van darmpermeabiliteit. Zonuline is een van de eiwitten die de functie van TJ tussen darmepitheelcellen reguleren, wat het paracellulaire transport in de darm bepaalt. Het is een van de belangrijkste factoren die de werking van het "poort van de darm" -mechanisme veiligstellen door TJ's benauwdheid reversibel te beïnvloeden. Toename en verstoring van TJ door zonuline is aangetoond in een diermodel van NEC met intestinale TJ-vernietiging bewezen door immuunhistochemische evaluatie.22 Zonuline neemt toe bij pasgeborenen die symptomen vertonen van infectie en/of ontsteking van de darmen of die risico lopen op darmpathologie.23 Onze hypothese was dat suppletie van runder-LF gunstige effecten zou hebben op de voedingstolerantie en de darmpermeabiliteit zou verminderen bij te vroeg geboren baby's met FI.