Indflydelse af bovint lactoferrin på fodringsintolerance og intestinal permeabilitet hos præmature nyfødte

For tidligt fødte spædbørn har øget risiko for at udvikle fødeintolerance (FI) på grund af funktionel umodenhed af deres mave-tarmkanal. Ernæringsintolerance fører ofte til seponering af enteral fodring, forsinket opnåelse af fuld enteral ernæring, forlænget hospitalsopholdslængde, suboptimal ernæring, postnatal vækstrestriktion, forlænget parenteral fodring med øget risiko for nosokomiale infektioner og dårligt neuroudviklingsresultat.1,2 Selvom der ikke er konsensus om definitionen af ​​FI, bruges et gastrisk restvolumen på mere end 50 % af det tidligere fodringsvolumen, gastrisk regurgitation, abdominal udspilning og/eller emesis, som indikatorer for FI.1,3 Tarmmikroflora spiller en vigtig rolle i fremme og vedligeholdelse af tarmfunktioner såsom slimhindetrofisme, tarmbarriere, sensorisk-motorisk funktion, hormonsekretion, angiogenese og immunforsvar.4 Mange faktorer fører til ubalanceret mikroflorakolonisering hos det præmature spædbarn som kejsersnit, NICU-ophold, faste og antibiotikabrug, hvilket fører til FI og nekrotiserende enterocolitis (NEC).5 Der er udviklet flere strategier til at forbedre den enterale ernæringstolerance hos præmature spædbørn som f.eks. implementering af standardiserede fodringsprotokoller, brug af prokinetiske midler og probiotika. Den gavnlige effekt af probiotisk tilskud på FI er blevet rapporteret i flere undersøgelser.6,7 Flere virkningsmekanismer er blevet foreslået, herunder styrkelse af tarmslimhindebarrierefunktionen, og derved hæmme bakteriel translokation, regulering af bakteriel kolonisering, modulering af tarmbetændelse.8 Selvom probiotika kan være en lovende tilgang til forebyggelse af FI og NEC hos præmature spædbørn, eksisterer der adskillige spørgsmål vedrørende stammespecificitet, tidsplan for tilskud og langsigtede bivirkninger.9 Lactoferrin (LF), et medlem af transferrinfamilien af ​​jernbindende glycoproteiner, er til stede i store mængder i råmælk og modermælk.

Lactoferrin er næsten fuldstændig fraværende i forarbejdede formler. Lactoferrin er den vigtigste faktor, der er ansvarlig for de beskyttende virkninger af modermælk-reducerede infektionsrater og NEC, forbedret neuroudvikling og bedre immunrespons på grund af dets antimikrobielle, antioxidante, anti-inflammatoriske og immunmodulerende egenskaber.10 Lactoferrin stimulerer gastrointestinal celleproliferation og -differentiering via ekstracellulær signalreguleret kinase, begrænser IL-8-sekretion, forhindrer NF-kB og hypoxi-inducerbar faktor-1a-aktivering, hvilket tyder på stærke anti-inflammatoriske effekter.11 Lactoferrin fremmer også væksten af ​​probiotiske bakterier, stimulerer differentiering og proliferation af enterocytter og ekspression af intestinale fordøjelsesenzymer.12 Dets bifidogene aktivitet i tarmen kan forbedre tolerancen over for feeds.13 Meget præmature spædbørn får lidt eller ingen mælk i den tidlige neonatale periode og har lavt indtag af LF.14 Fordi humant LF er dyrt, er bovint lactoferrin blevet betragtet som et alternativt supplement til at rette op på denne mangel, da det er omkring 70 % homologt med humant LF, men har højere antimikrobiel aktivitet.15 Bovine LF har ingen kendt toksicitet og er registreret som GRAS (Generally Recognized As Safe) af US Food and Drug Administration.16 En systematisk gennemgang, der omfattede 6 RCT'er, der involverede næsten 1100 for tidligt fødte spædbørn, konkluderede, at der er en evidens for lav kvalitet, der tyder på, at LF-tilskud til enteral fodring med eller uden probiotika reducerer sepsis og NEC stadium II eller III hos præmature spædbørn uden bivirkninger.17 En nyere systematisk gennemgang, inkluderede 9 forsøg, der indskrev 1834 præmature spædbørn, indikerede, at LF-tilskud hos præmature nyfødte er sikkert uden åbenlyse bivirkninger, kunne signifikant reducere forekomsten af ​​NEC og hospitalserhvervet infektion. Desuden kunne LF reducere tiden til at opnå fuld enteral ernæring (gennemsnitsforskellen for dage for at opnå fuld enteral ernæring hos præmature spædbørn var -2,19 dage) og varigheden af ​​hospitalsindlæggelse af præmature spædbørn.18 En stor RCT "The ELFIN Trial", der omfattede 2203 spædbørn, har vist, at enteral LF-tilskud (150 mg/kg pr. dag indtil 34 ugers postmenstruel alder) ikke reducerer risikoen for sent opstået infektion, anden morbiditet eller dødelighed i meget for tidligt fødte børn. Denne undersøgelse udelukkede dog ikke vigtige potentielle fordele, især for spædbørn, der får modermælkserstatning i mere end halvdelen af ​​dagene med enteral fodring.19 Tarmbarrieren giver meget selektiv beskyttelse af den menneskelige krop mod miljøet. Det har flere facetter, som omfatter: tarmmikrobiota; et beskyttende slimlag; tarmepitelceller med tight junctions (TJ); og celler i immunsystemet og det enteriske nervesystem.20 Modning af tarmbarrieren hos præmature spædbørn er gestationsalder og postnatal aldersafhængig og påvirkes af fodringstype og antibiotikaeksponering.21 Zonulin (ZO), er en etableret markør for intestinal permeabilitet. Zonulin er et af de proteiner, der regulerer funktionen af ​​TJ mellem tarmepitelceller, som bestemmer paracellulær transport i tarmen. Det er en af ​​de vigtigste faktorer, der sikrer virkningen af ​​"gate of the gut"-mekanismen ved reversibelt at påvirke TJ's tæthed. Zonulinstigning og forstyrrelse af TJ er blevet påvist i en dyremodel af NEC med intestinal TJ-destruktion bevist ved immunhistokemisk evaluering.22 Zonulinstigninger hos nyfødte, der viser symptomer på infektion og/eller betændelse i tarmen eller er i risiko for tarmpatologi.23 Vi antog, at tilskud af bovint LF ville have gavnlige virkninger på fodringstolerance og mindske tarmpermeabiliteten hos præmature spædbørn med FI.