Wpływ laktoferyny bydlęcej na nietolerancję pokarmową i przepuszczalność jelit u wcześniaków

Wcześniaki są bardziej narażone na rozwój nietolerancji pokarmowej (FI) ze względu na niedojrzałość funkcjonalną ich przewodu pokarmowego. Nietolerancja pokarmowa często prowadzi do przerwania żywienia dojelitowego, opóźnionego osiągnięcia pełnego żywienia dojelitowego, wydłużenia pobytu w szpitalu, niedożywienia poniżej optymalnego, ograniczenia wzrostu poporodowego, przedłużonego żywienia pozajelitowego ze zwiększonym ryzykiem zakażeń szpitalnych i niekorzystnym wynikiem rozwoju neurologicznego.1,2 Chociaż nie ma zgody co do definicji FI, jako wskaźniki FI stosuje się objętość zalegającą w żołądku większą niż 50% objętości poprzedniego pokarmu, niedomykalność, wzdęcie brzucha i/lub wymioty.1,3 Mikroflora jelitowa odgrywa rolę ważną rolę w promowaniu i utrzymaniu funkcji jelit, takich jak trofizm błony śluzowej, bariera jelitowa, funkcje czuciowo-ruchowe, wydzielanie hormonów, angiogeneza i mechanizmy obronne.4 Wiele czynników prowadzi do niezrównoważonej kolonizacji mikroflory u wcześniaków, takich jak cięcie cesarskie, pobyty na OIOM-ach, głodzenie i stosowanie antybiotyków, co prowadzi do FI i martwiczego zapalenia jelit (NEC).5 Opracowano kilka strategii poprawiających tolerancję żywienia dojelitowego u wcześniaków, takich jak: wdrożenie ustandaryzowanych protokołów żywienia, stosowanie środków prokinetycznych i probiotyków. W kilku badaniach opisano korzystny wpływ suplementacji probiotykami na FI.6,7 Zaproponowano wiele mechanizmów działania, w tym wzmocnienie funkcji bariery śluzowej jelit, a tym samym hamowanie translokacji bakteryjnej, regulacja kolonizacji bakteryjnej, modulacja stanu zapalnego jelit.8 Chociaż probiotyki mogą być obiecującym podejściem do zapobiegania FI i NEC u wcześniaków, istnieje kilka problemów dotyczących specyficzności szczepu, harmonogramu suplementacji i długoterminowych działań niepożądanych.9 Laktoferyna (LF), członek rodziny transferryn glikoprotein wiążących żelazo, występuje w dużych ilościach w siarze i mleku matki.

Laktoferyna jest prawie całkowicie nieobecna w przetworzonych formułach. Laktoferyna jest głównym czynnikiem odpowiedzialnym za ochronne działanie mleka matki – zmniejszenie częstości infekcji i NEC, lepszy rozwój neurologiczny i lepsze odpowiedzi immunologiczne dzięki swoim właściwościom przeciwdrobnoustrojowym, przeciwutleniającym, przeciwzapalnym i immunomodulującym.10 Laktoferyna stymuluje proliferację i różnicowanie komórek przewodu pokarmowego za pośrednictwem kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym, ogranicza wydzielanie IL-8, zapobiega aktywacji NF-kB i czynnika 1a indukowanego niedotlenieniem, co sugeruje silne działanie przeciwzapalne.11 Laktoferyna sprzyja również rozwojowi bakterii probiotycznych, stymuluje różnicowanie i proliferację enterocytów oraz ekspresję jelitowych enzymów trawiennych.12 Jego działanie bifidogenne w jelicie może poprawiać tolerancję pokarmu.13 Bardzo wcześniaki otrzymują mało mleka lub nie otrzymują go wcale we wczesnym okresie noworodkowym i mają niskie spożycie LF.14 Ponieważ ludzki LF jest drogi, laktoferyna bydlęca została uznana za alternatywny suplement korygujący ten niedobór, ponieważ jest w około 70% homologiczna z ludzkim LF, ale ma wyższą aktywność przeciwdrobnoustrojową.15 Bydlęca LF nie ma znanej toksyczności i jest zarejestrowana jako GRAS (Generally Recognized As Safe) przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków.16 W przeglądzie systematycznym obejmującym 6 badań z randomizacją obejmujących prawie 1100 wcześniaków stwierdzono, że istnieją dowody niskiej jakości sugerujące, że suplementacja LF do żywienia dojelitowego z probiotykami lub bez nich zmniejsza późną posocznicę i stadium II lub III NEC u wcześniaków bez skutków ubocznych.17 Nowszy przegląd systematyczny, obejmujący 9 badań, w których wzięło udział 1834 wcześniaków, wykazał, że suplementacja LF u wcześniaków jest bezpieczna bez oczywistych skutków ubocznych, może znacznie zmniejszyć częstość występowania NEC i zakażeń szpitalnych. Ponadto LF może skrócić czas do osiągnięcia pełnego żywienia dojelitowego (średnia różnica dni do osiągnięcia pełnego żywienia dojelitowego u wcześniaków wynosiła -2,19 dnia) oraz czas hospitalizacji wcześniaków.18 Duże badanie RCT „The ELFIN Trial”, obejmujące 2203 niemowlęta, wykazało, że dojelitowa suplementacja LF (150 mg/kg dziennie do 34. bardzo wcześniaki. Jednak to badanie nie wykluczyło istotnych potencjalnych korzyści, szczególnie dla niemowląt, które otrzymują mleko modyfikowane przez ponad połowę dni żywienia dojelitowego.19 Bariera jelitowa zapewnia wysoce selektywną ochronę organizmu człowieka przed środowiskiem. Ma kilka aspektów, które obejmują: mikroflorę jelitową; ochronna warstwa śluzu; komórki nabłonka jelitowego z połączeniami ścisłymi (TJ); oraz komórki układu odpornościowego i jelitowego układu nerwowego.20 Dojrzewanie bariery jelitowej u wcześniaków zależy od wieku ciążowego i pourodzeniowego oraz zależy od rodzaju karmienia i ekspozycji na antybiotyki.21 Zonulina (ZO) jest uznanym markerem przepuszczalności jelit. Zonulina jest jednym z białek regulujących funkcję TJ między komórkami nabłonka jelitowego, która warunkuje transport parakomórkowy w jelicie. Jest to jeden z głównych czynników zabezpieczających działanie mechanizmu „bramki jelita” poprzez odwracalny wpływ na szczelność TJ. Wzrost zonuliny i zaburzenia TJ wykazano w zwierzęcym modelu NEC ze zniszczeniem jelitowego TJ potwierdzonym przez immunologiczną ocenę histochemiczną.22 Poziom zonuliny wzrasta u noworodków z objawami infekcji i/lub stanu zapalnego jelit lub u noworodków zagrożonych patologią jelitową.23 Postawiliśmy hipotezę, że suplementacja bydlęcego LF będzie miała korzystny wpływ na tolerancję karmienia i zmniejszy przepuszczalność jelit u wcześniaków z FI.