Studie av Selinexor Plus DRd for nylig diagnostisert multippelt myelom

Inklusjonskriterier:

1. Minst 18 år.

2. Har dokumentert myelomatose som definert av International Myeloma Working Group (IMWG) 2015 kriterier nedenfor:

   Klonale benmargsplasmaceller ≥10 % eller biopsi-påvist ben- eller ekstramedullært plasmacytom. * I tillegg må pasienten oppfylle ett av kriteriene i enten 2a eller 2b.

   1. Bevis på endeorganskade som kan tilskrives den underliggende plasmacelleproliferative lidelsen, spesielt minst ett av følgende:

      • Jeg. Hyperkalsemi: serumkalsium >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) høyere enn den øvre normalgrensen (ULN) eller >2,75 mmol/L (>11 mg/dL)
      • ii. Nyreinsuffisiens: kreatininclearance 20-40 ml per min eller serumkreatinin >177 μmol/L (>2 mg/dL)
      • iii. Anemi: hemoglobinverdi på > 2 g/dL under nedre normalgrense, eller hemoglobinverdi
      • iv. Benlesjoner: en eller flere osteolytiske lesjoner på skjelettradiografi, eller CT (computertomografi) **.

   2. En eller flere av følgende:

      • Jeg. Klonal benmarg plasmacelleprosent* ≥60 %
      • ii. Involvert: uinvolvert serumfrie lette kjeder (FLC) ratio*** >100
      • iii. >1 fokale lesjoner på MR-studier (magnetisk resonansavbildning); Hver fokal lesjon må være 5 mm eller mer i størrelse.
      • Klonalitet bør etableres ved å vise κ/λ-lettkjedebegrensning på flowcytometri, immunhistokjemi eller immunfluorescens. Benmargsplasmacelleprosent bør fortrinnsvis estimeres fra en kjernebiopsiprøve; ved ulikhet mellom aspirat- og kjernebiopsi, bør den høyeste verdien brukes.
      • Hvis benmargen har mindre enn 10 % klonale plasmaceller, kreves det mer enn én benlesjon for å skille fra solitært plasmacytom med minimal marginvolvering.
      • Disse verdiene er basert på serum Freelite-analysen. Den involverte FLC må være ≥100 mg/L.

3. Har målbar sykdom som definert av ett av følgende:

   1. Serum M-proteinnivå ≥0,5 g/dL eller urin M-proteinnivå ≥200 mg/24 timer; eller
   2. Immunglobuliner A, D, E eller M multippelt myelom: serum M-proteinnivå ≥0,5 g/dL eller urin M-proteinnivå ≥200 mg/24 timer; eller
   3. Lettkjedet multippelt myelom uten målbar sykdom i urinen: serum Ig FLC ≥10 mg/dL og unormalt serum Ig kappa/lambda FLC ratio
4. Har tidligere ubehandlet myelom. For tidligere ubehandlede pasienter er en akuttkur med steroider (definert som ikke mer enn 40 mg deksametason, eller tilsvarende per dag i maksimalt 4 dager) tillatt. I tillegg er strålebehandling tillatt før studiestart, under screening og under studiebehandling etter behov for lytisk beinsykdom.
5. Ha en resultatstatusscore for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0, 1 eller 2.
6. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening og samtykke i å bruke svært effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studien og i 90 dager etter siste dose av studiebehandlingen. Fertilitet utelukker: Alder >50 år og naturlig amenoré i >1 år, eller tidligere bilateral salpingo-ooforektomi eller hysterektomi.
7. Mannlige pasienter som er seksuelt aktive må bruke svært effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studien og i 3 måneder etter å ha mottatt den siste dosen av studiemedikamentet. Mannlige pasienter må godta å ikke donere sæd i løpet av studiebehandlingsperioden og i 3 måneder etter å ha mottatt den siste dosen av studiemedikamentet.
8. Pasienter må være villige og i stand til å overholde forbudene og restriksjonene som er spesifisert i denne protokollen og referert til i skjemaet for informert samtykke (ICF).
9. Hver pasient (eller deres juridisk akseptable representant) må signere en ICF som indikerer at han eller hun forstår formålet med og prosedyrene som kreves for studien og er villig til å delta i studien.

Ekskluderingskriterier:

1. Utviser kliniske tegn på eller har en kjent historie med meningeal eller sentralnervesystempåvirkning av multippelt myelom.

2. Er kjent for å være seropositiv for humant immunsviktvirus, kjent for å ha hepatitt B overflateantigenpositivitet, eller kjent for å ha en historie med hepatitt C.

   Pasienter som fullførte behandling for hepatitt C og ikke har noe påvisbart sirkulerende hepatitt C-virus (HCV) ved hepatitt C RNA-polymerasekjedereaksjon (PCR) i minst 6 måneder før screening, kan delta i studien. Slike pasienter vil bli pålagt å gjennomgå regelmessig vurdering for HCV-reaktivering under deres deltakelse i studien. Pasienter som tester positivt for HCV når som helst under disse vurderingene vil bli trukket fra studien.

3. Har en samtidig medisinsk tilstand eller sykdom (f.eks. aktiv systemisk infeksjon) som sannsynligvis vil forstyrre studieprosedyrer eller resultater, eller som etter etterforskerens oppfatning vil utgjøre en fare for å delta i denne studien.

4. Har klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert:

   • Hjerteinfarkt (MI) innen 6 måneder før første dag i første syklus (C1D1), eller ustabil eller ukontrollert sykdom/tilstand relatert til eller påvirker hjertefunksjonen (f.eks. ustabil angina, kongestiv hjertesvikt, New York Heart Association klasse III-IV)
   • Ukontrollert hjertearytmi (NCI-CTCAE versjon 5.0 grad 2 eller høyere) eller klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter
5. Screening av 12-avlednings-EKG viser et baseline QT-intervall (QTc) >470 msek.

6. Har noen av følgende laboratorietestresultater under screeningsfasen:

   • Absolutt nøytrofiltall ≤1,0 × 109 /L; (bruk av granulocyttkolonistimulerende faktor er tillatt)
   • Hemoglobinnivå ≤7,5 g/dL (≤5 mmol/L); blodtransfusjoner for å opprettholde hemoglobin >7,5 er akseptable
   • Antall blodplater
   • Alaninaminotransferase (ALT) nivå ≥2,5 × øvre normalgrense (ULN)
   • Aspartataminotransferase (AST) nivå ≥2,5 × ULN
   • Totalt bilirubinnivå ≥1,5 × ULN, (unntatt Gilbert syndrom: direkte bilirubin 2 × ULN)
   • Kreatininclearance ≤20 ml/min estimert ved bruk av Cockcroft-Gault;
7. Har kjente allergier, overfølsomhet eller intoleranse overfor monoklonale antistoffer eller humane proteiner, daratumumab eller dets hjelpestoffer (se Investigator's Brochure), eller kjent følsomhet overfor pattedyravledede produkter
8. Har plasmacelleleukemi (>2,0 × 109 /L sirkulerende plasmaceller ved standard differensial), Waldenströms makroglobulinemi, POEMS-syndrom (polynevropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og/eller hudforandringer), eller amyloid lettkjedeamyloidose
9. Er kjent eller mistenkt for ikke å være i stand til å overholde studieprotokollen (f.eks. på grunn av alkoholisme, narkotikaavhengighet eller psykologisk lidelse) eller pasienten har en tilstand som, etter etterforskerens oppfatning, ikke ville være deltagelse i pasientens beste (f.eks. kompromittere deres velvære) eller som kan forhindre, begrense eller forvirre de protokollspesifiserte vurderingene
10. Vurderer å bli gravid
11. Har en tilstand som, etter etterforskerens mening, deltakelse ikke vil være i pasientens beste interesse (f.eks. kompromittere velvære) eller som kan forhindre, begrense eller forvirre de protokollspesifiserte vurderingene
12. Har hatt en større operasjon innen 2 uker før C1D1, eller vil ikke ha kommet seg helt etter operasjonen, eller har planlagt operasjon i løpet av den tiden pasienten forventes å delta i studien eller innen 2 uker etter siste dose av studiemedikamentadministrering. (Merk: Pasienter med planlagte kirurgiske prosedyrer som skal utføres under lokalbedøvelse kan delta. Kyphoplasty regnes ikke som en større operasjon.)
13. Er kvalifisert for stamcelletransplantasjon. Må være transplantert ikke kvalifisert som bestemt av legen, eller hvis transplantasjon kvalifisert, ikke forvente å gjennomgå transplantasjon i minst 24 måneder etter studieregistrering.

MERK: Etterforskere bør sikre at alle studieregistreringskriterier er oppfylt ved screening. Hvis en pasients status endres (inkludert laboratorieresultater eller mottak av ytterligere medisinske journaler) etter screening, men før C1D1, slik at han eller hun ikke lenger oppfyller alle kvalifikasjonskriterier, bør pasienten ekskluderes fra deltakelse i studien.