Studie přípravku Selinexor Plus DRd pro nově diagnostikovaný mnohočetný myelom

Kritéria pro zařazení:

1. Minimálně 18 let.

2. Zdokumentovali mnohočetný myelom definovaný níže uvedenými kritérii Mezinárodní pracovní skupiny pro myelom (IMWG) 2015:

   Klonální plazmatické buňky kostní dřeně ≥10 % nebo biopsií prokázaný kostní nebo extramedulární plazmocytom. * Kromě toho musí pacient splňovat jedno z kritérií v bodě 2a nebo 2b.

   1. Důkazy o poškození koncových orgánů, které lze připsat základní proliferativní poruše plazmatických buněk, konkrétně alespoň jednomu z následujících:

      • i. Hyperkalcémie: sérový vápník >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) vyšší než horní hranice normy (ULN) nebo >2,75 mmol/l (>11 mg/dl)
      • ii. Renální insuficience: clearance kreatininu 20-40 ml za minutu nebo sérový kreatinin >177 μmol/L (>2 mg/dl)
      • iii. Anémie: hodnota hemoglobinu > 2 g/dl pod spodní hranicí normálu nebo hodnota hemoglobinu
      • iv. Kostní léze: jedna nebo více osteolytických lézí na rentgenu skeletu nebo CT (počítačová tomografie)**.

   2. Jedna nebo více z následujících:

      • i. Procento klonálních plazmatických buněk kostní dřeně* ≥60 %
      • ii. Zúčastněné: nezúčastněné poměr lehkých řetězců v séru (FLC)*** >100
      • iii. >1 fokální léze ve studiích MRI (zobrazování magnetickou rezonancí); Každá fokální léze musí mít velikost 5 mm nebo více.
      • Klonalita by měla být stanovena ukázáním omezení κ/λ-lehkého řetězce na průtokové cytometrii, imunohistochemii nebo imunofluorescenci. Procento plazmatických buněk kostní dřeně by se mělo přednostně odhadnout ze vzorku biopsie jádra; v případě rozdílu mezi aspirátem a biopsií jádra by měla být použita nejvyšší hodnota.
      • Pokud kostní dřeň obsahuje méně než 10 % klonálních plazmatických buněk, je zapotřebí více než jedna kostní léze k odlišení od solitárního plazmocytomu s minimálním postižením dřeně.
      • Tyto hodnoty vycházejí ze sérového testu Freelite. Zúčastněné FLC musí být ≥100 mg/l.

3. Mít měřitelné onemocnění definované kterýmkoli z následujících:

   1. hladina M-proteinu v séru ≥0,5 g/dl nebo hladina M proteinu v moči ≥200 mg/24 hodin; nebo
   2. Imunoglobuliny A, D, E nebo M mnohočetný myelom: hladina M-proteinu v séru ≥0,5 g/dl nebo hladina M-proteinu v moči ≥200 mg/24 hodin; nebo
   3. Mnohočetný myelom lehkého řetězce bez měřitelného onemocnění v moči: sérové ​​Ig FLC ≥10 mg/dl a abnormální poměr sérových Ig kappa/lambda FLC
4. Dříve neléčený myelom. U dříve neléčených pacientů je povolena nouzová léčba steroidy (definované jako ne více než 40 mg dexamethasonu nebo ekvivalentu denně po dobu maximálně 4 dnů). Kromě toho je povolena radiační terapie před vstupem do studie, během screeningu a během studijní léčby podle potřeby pro lytické onemocnění kostí.
5. Mít skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.
6. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce po celou dobu studie a po dobu 90 dnů po poslední dávce studijní léčby. Plodný potenciál vylučuje: Věk >50 let a přirozeně amenoreu >1 rok nebo předchozí bilaterální salpingo-ooforektomii nebo hysterektomii.
7. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí používat vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu studie a po dobu 3 měsíců po podání poslední dávky studovaného léku. Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma během období studijní léčby a po dobu 3 měsíců po podání poslední dávky studovaného léku.
8. Pacienti musí být ochotni a schopni dodržovat zákazy a omezení uvedené v tomto protokolu a uvedené ve formuláři informovaného souhlasu (ICF).
9. Každý pacient (nebo jeho právně přijatelný zástupce) musí podepsat ICF, že rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii a je ochoten se studie zúčastnit.

Kritéria vyloučení:

1. Vykazuje klinické příznaky nebo má známou anamnézu postižení meningeálního nebo centrálního nervového systému mnohočetným myelomem.

2. Je známo, že je séropozitivní na virus lidské imunodeficience, je známo, že má pozitivitu povrchového antigenu hepatitidy B, nebo je známo, že má v anamnéze hepatitidu C.

   Studie se mohou zúčastnit pacienti, kteří dokončili léčbu hepatitidy C a nemají detekovatelný cirkulující virus hepatitidy C (HCV) pomocí RNA polymerázové řetězové reakce (PCR) hepatitidy C po dobu alespoň 6 měsíců před screeningem. Takoví pacienti budou muset během své účasti ve studii podstupovat pravidelné hodnocení reaktivace HCV. Pacienti, kteří mají pozitivní test na HCV kdykoli během těchto hodnocení, budou ze studie vyřazeni.

3. Má jakýkoli souběžný zdravotní stav nebo onemocnění (např. aktivní systémová infekce), které pravděpodobně interferují s postupy nebo výsledky studie nebo které by podle názoru zkoušejícího představovaly riziko pro účast v této studii.

4. Má klinicky významné onemocnění srdce, včetně:

   • Infarkt myokardu (MI) během 6 měsíců před prvním dnem prvního cyklu (C1D1) nebo nestabilní nebo nekontrolované onemocnění/stav související se srdeční funkcí nebo ji ovlivňující (např. nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, třída III-IV New York Heart Association)
   • Nekontrolovaná srdeční arytmie (NCI-CTCAE verze 5.0 stupeň 2 nebo vyšší) nebo klinicky významné abnormality elektrokardiogramu (EKG)
5. Screeningové 12svodové EKG ukazuje výchozí QT interval (QTc) > 470 ms

6. Má některý z následujících výsledků laboratorních testů během fáze screeningu:

   • Absolutní počet neutrofilů ≤1,0 x 109/l; (je povoleno použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů)
   • Hladina hemoglobinu ≤7,5 g/dl (≤5 mmol/L); krevní transfuze k udržení hemoglobinu > 7,5 jsou přijatelné
   • Počet krevních destiček
   • Hladina alaninaminotransferázy (ALT) ≥2,5 × horní hranice normálu (ULN)
   • Hladina aspartátaminotransferázy (AST) ≥2,5 × ULN
   • Celková hladina bilirubinu ≥1,5 × ULN, (kromě Gilbertova syndromu: přímý bilirubin 2 × ULN)
   • Clearance kreatininu ≤20 ml/min odhadnutá pomocí Cockcroft-Gaulta;
7. Má známou alergii, přecitlivělost nebo intoleranci na monoklonální protilátky nebo lidské proteiny, daratumumab nebo jeho pomocné látky (viz brožuru pro zkoušejícího) nebo známou citlivost na produkty pocházející ze savců
8. Má plazmatickou leukémii (>2,0 × 109 /l cirkulujících plazmatických buněk standardním diferenciálem), Waldenströmovu makroglobulinémii, POEMS syndrom (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální protein a/nebo kožní změny) nebo amyloidovou amyloidózu lehkého řetězce
9. Je známo nebo existuje podezření, že není schopen dodržovat protokol studie (např. kvůli alkoholismu, drogové závislosti nebo psychické poruše) nebo má pacient jakýkoli stav, pro který by podle názoru zkoušejícího nebyla účast ve studii nejlepší zájem pacienta (např. ohrozit jeho pohodu) nebo by to mohlo zabránit, omezit nebo zmást protokolem specifikovaná hodnocení
10. Uvažuje o otěhotnění
11. Má jakýkoli stav, pro který by podle názoru zkoušejícího nebyla účast v nejlepším zájmu pacienta (např. ohrozila jeho pohodu) nebo která by mohla zabránit, omezit nebo zmást hodnocení specifikovaná v protokolu
12. Prodělal rozsáhlou operaci během 2 týdnů před C1D1 nebo se plně nezotavil z chirurgického zákroku, nebo má operaci naplánovanou během doby, kdy se očekává, že se pacient zúčastní studie, nebo do 2 týdnů po poslední dávce podání studovaného léku. (Poznámka: Zúčastnit se mohou pacienti s plánovanými chirurgickými zákroky, které mají být provedeny v lokální anestezii. Kyfoplastika se nepovažuje za velký chirurgický zákrok.)
13. Je způsobilý pro transplantaci kmenových buněk. Musí být nezpůsobilý k transplantaci, jak určí jejich lékař, nebo pokud je vhodný k transplantaci, neočekává se, že podstoupí transplantaci po dobu alespoň 24 měsíců po zařazení do studie.

POZNÁMKA: Zkoušející by se měli ujistit, že při screeningu byla splněna všechna kritéria pro zařazení do studie. Pokud se stav pacienta (včetně laboratorních výsledků nebo obdržení dalších lékařských záznamů) po screeningu, ale před C1D1, změní tak, že již nesplňuje všechna kritéria způsobilosti, pak by měl být pacient vyloučen z účasti ve studii.