Studie zu Selinexor Plus DRd bei neu diagnostiziertem Multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

1. Mindestens 18 Jahre alt.

2. Haben ein multiples Myelom dokumentiert, wie es in den folgenden Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) 2015 definiert ist:

   Klonale Knochenmarkplasmazellen ≥10 % oder durch Biopsie nachgewiesenes knöchernes oder extramedulläres Plasmozytom. * Zusätzlich muss der Patient eines der Kriterien in 2a oder 2b erfüllen.

   1. Nachweis einer Endorganschädigung, die der zugrunde liegenden Plasmazellproliferationsstörung zugeschrieben werden kann, insbesondere mindestens einer der folgenden:

      • ich. Hyperkalzämie: Serumkalzium >0,25 mmol/L (>1 mg/dl) höher als die Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder >2,75 mmol/L (>11 mg/dl)
      • ii. Niereninsuffizienz: Kreatinin-Clearance 20-40 ml/min oder Serum-Kreatinin >177 μmol/l (>2 mg/dl)
      • iii. Anämie: Hämoglobinwert > 2 g/dL unter der unteren Normgrenze oder ein Hämoglobinwert
      • iv. Knochenläsionen: eine oder mehrere osteolytische Läsionen in der Skelettradiographie oder CT (Computertomographie) **.

   2. Eines oder mehrere der folgenden:

      • ich. Plasmazellen-Prozentsatz des klonalen Knochenmarks* ≥60 %
      • ii. Beteiligt: ​​unbeteiligtes Verhältnis freier Leichtketten (FLC) im Serum*** >100
      • iii. >1 fokale Läsionen in MRT-Untersuchungen (Magnetresonanztomographie); Jede fokale Läsion muss mindestens 5 mm groß sein.
      • Die Klonalität sollte durch Nachweis der κ/λ-Leichtketten-Restriktion in Durchflusszytometrie, Immunhistochemie oder Immunfluoreszenz nachgewiesen werden. Der Prozentsatz der Plasmazellen im Knochenmark sollte vorzugsweise anhand einer Stanzbiopsieprobe geschätzt werden; im Falle einer Diskrepanz zwischen Aspirat und Stanzbiopsie sollte der höchste Wert verwendet werden.
      • Wenn das Knochenmark weniger als 10 % klonale Plasmazellen enthält, ist mehr als eine Knochenläsion erforderlich, um von einem solitärem Plasmozytom mit minimaler Markbeteiligung zu unterscheiden.
      • Diese Werte basieren auf dem Serum-Freelite-Assay. Der beteiligte FLC muss ≥100 mg/L sein.

3. Eine messbare Krankheit haben, wie durch eine der folgenden Definitionen definiert:

   1. Serum-M-Protein-Spiegel ≥0,5 g/dl oder Urin-M-Protein-Spiegel ≥200 mg/24 Stunden; oder
   2. Immunglobuline A, D, E oder M multiples Myelom: Serum-M-Protein-Spiegel ≥ 0,5 g/dl oder Urin-M-Protein-Spiegel ≥ 200 mg/24 Stunden; oder
   3. Multiples Myelom der leichten Kette ohne messbare Erkrankung im Urin: Serum-Ig-FLC ​​≥ 10 mg/dl und abnormales Serum-Ig-Kappa/Lambda-FLC-Verhältnis
4. ein zuvor unbehandeltes Myelom haben. Bei zuvor unbehandelten Patienten ist eine Notfallbehandlung mit Steroiden (definiert als nicht mehr als 40 mg Dexamethason oder Äquivalent pro Tag für maximal 4 Tage) zulässig. Darüber hinaus ist eine Strahlentherapie vor Studieneintritt, während des Screenings und während der Studienbehandlung bei Bedarf für lytische Knochenerkrankungen zulässig.
5. Haben Sie einen Leistungsstatuswert der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2.
6. Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, während der gesamten Studie und für 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Das gebärfähige Potenzial schließt aus: Alter > 50 Jahre und natürliche Amenorrhoe seit > 1 Jahr oder frühere bilaterale Salpingo-Oophorektomie oder Hysterektomie.
7. Männliche Patienten, die sexuell aktiv sind, müssen während der gesamten Studie und für 3 Monate nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden. Männliche Patienten müssen zustimmen, während des Studienbehandlungszeitraums und für 3 Monate nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden.
8. Die Patienten müssen willens und in der Lage sein, die in diesem Protokoll festgelegten und in der Einverständniserklärung (ICF) angegebenen Verbote und Einschränkungen einzuhalten.
9. Jeder Patient (oder sein gesetzlich zulässiger Vertreter) muss eine ICF unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass er oder sie den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen.

Ausschlusskriterien:

1. Das Aufweisen klinischer Anzeichen oder eine bekannte Vorgeschichte einer Beteiligung des meningealen oder zentralen Nervensystems durch multiples Myelom.

2. Es ist bekannt, dass es seropositiv für das humane Immundefizienzvirus ist, bekanntermaßen Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv ist oder bekanntermaßen eine Hepatitis-C-Vorgeschichte hatte.

   Patienten, die die Behandlung gegen Hepatitis C abgeschlossen haben und mindestens 6 Monate vor dem Screening kein zirkulierendes Hepatitis-C-Virus (HCV) durch Hepatitis-C-RNA-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) nachweisbar haben, können an der Studie teilnehmen. Diese Patienten müssen sich während ihrer Teilnahme an der Studie einer regelmäßigen Untersuchung auf HCV-Reaktivierung unterziehen. Patienten, die während dieser Untersuchungen positiv auf HCV getestet werden, werden aus der Studie ausgeschlossen.

3. Hat einen gleichzeitigen medizinischen Zustand oder eine Krankheit (z. B. aktive systemische Infektion), die wahrscheinlich die Studienverfahren oder -ergebnisse beeinträchtigen oder die nach Ansicht des Prüfarztes eine Gefahr für die Teilnahme an dieser Studie darstellen würden.

4. Hat eine klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich:

   • Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 6 Monaten vor dem ersten Tag des ersten Zyklus (C1D1) oder instabile oder unkontrollierte Erkrankung/Zustand im Zusammenhang mit oder Beeinträchtigung der Herzfunktion (z. B. instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz, Klasse III-IV der New York Heart Association)
   • Unkontrollierte Herzrhythmusstörungen (NCI-CTCAE Version 5.0 Grad 2 oder höher) oder klinisch signifikante Anomalien im Elektrokardiogramm (EKG).
5. Das 12-Kanal-EKG-Screening zeigt ein Ausgangs-QT-Intervall (QTc) > 470 ms

6. Hat eines der folgenden Labortestergebnisse während der Screening-Phase:

   • Absolute Neutrophilenzahl ≤1,0 × 109/L; (Die Verwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren ist erlaubt)
   • Hämoglobinspiegel ≤ 7,5 g/dl (≤ 5 mmol/l); Bluttransfusionen zur Aufrechterhaltung des Hämoglobinwerts > 7,5 sind akzeptabel
   • Thrombozytenzahl
   • Alaninaminotransferase (ALT)-Spiegel ≥2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Aspartataminotransferase (AST)-Spiegel ≥2,5 × ULN
   • Gesamtbilirubinspiegel ≥1,5 × ULN, (außer Gilbert-Syndrom: direktes Bilirubin 2 × ULN)
   • Kreatinin-Clearance ≤ 20 ml/min, geschätzt nach Cockcroft-Gault;
7. Hat bekannte Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber monoklonalen Antikörpern oder menschlichen Proteinen, Daratumumab oder seinen Hilfsstoffen (siehe Prüfarztbroschüre) oder bekannte Empfindlichkeit gegenüber von Säugetieren stammenden Produkten
8. Hat Plasmazellleukämie (>2,0 × 109 /L zirkulierende Plasmazellen nach Standarddifferential), Waldenström-Makroglobulinämie, POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Protein und/oder Hautveränderungen) oder Amyloid-Leichtketten-Amyloidose
9. Ist bekannt oder vermutet, dass er das Studienprotokoll nicht einhalten kann (z. B. aufgrund von Alkoholismus, Drogenabhängigkeit oder psychischer Störung) oder der Patient hat eine Erkrankung, für die nach Ansicht des Prüfarztes eine Teilnahme nicht in Frage kommt dem besten Interesse des Patienten (z. B. Beeinträchtigung seines Wohlbefindens) oder die die protokollspezifischen Bewertungen verhindern, einschränken oder verfälschen könnten
10. Erwägt, schwanger zu werden
11. Hat eine Erkrankung, bei der nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme nicht im besten Interesse des Patienten wäre (z. B. das Wohlbefinden beeinträchtigen) oder die die im Protokoll festgelegten Bewertungen verhindern, einschränken oder verfälschen könnte
12. Hatte eine größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor C1D1 oder wird sich nicht vollständig von der Operation erholt haben oder eine Operation geplant haben, während der Patient voraussichtlich an der Studie teilnehmen wird oder innerhalb von 2 Wochen nach der letzten Dosis der Verabreichung des Studienmedikaments. (Hinweis: Patienten mit geplanten chirurgischen Eingriffen, die unter örtlicher Betäubung durchgeführt werden sollen, können teilnehmen. Die Kyphoplastie wird nicht als größere Operation angesehen.)
13. Ist für eine Stammzelltransplantation geeignet. Sie müssen nach Feststellung ihres Arztes für eine Transplantation nicht geeignet sein oder, wenn sie für eine Transplantation geeignet sind, nicht erwarten, dass sie sich mindestens 24 Monate nach Studieneinschreibung einer Transplantation unterziehen.

HINWEIS: Prüfer sollten sicherstellen, dass alle Aufnahmekriterien für die Studie beim Screening erfüllt wurden. Wenn sich der Status eines Patienten (einschließlich Laborergebnisse oder Erhalt zusätzlicher medizinischer Unterlagen) nach dem Screening, aber vor C1D1 so ändert, dass er oder sie nicht mehr alle Zulassungskriterien erfüllt, sollte der Patient von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen werden.