Badanie Selinexor Plus DRd w leczeniu nowo zdiagnozowanego szpiczaka mnogiego

Kryteria przyjęcia:

1. Co najmniej 18 lat.

2. Mają udokumentowanego szpiczaka mnogiego zgodnie z kryteriami Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka (IMWG) 2015 poniżej:

   Klonalne komórki plazmatyczne szpiku kostnego ≥10% lub potwierdzony biopsją plazmacytom kostny lub pozaszpikowy. * Ponadto pacjent musi spełniać jedno z kryteriów w punkcie 2a lub 2b.

   1. Dowody uszkodzenia narządów końcowych, które można przypisać podstawowemu zaburzeniu proliferacji komórek plazmatycznych, w szczególności co najmniej jedno z następujących:

      • ja. Hiperkalcemia: stężenie wapnia w surowicy >0,25 mmol/l (>1 mg/dl) powyżej górnej granicy normy (GGN) lub >2,75 mmol/l (>11 mg/dl)
      • II. Niewydolność nerek: klirens kreatyniny 20-40 ml na minutę lub stężenie kreatyniny w surowicy >177 μmol/l (>2 mg/dl)
      • iii. Niedokrwistość: wartość hemoglobiny > 2 g/dl poniżej dolnej granicy normy lub wartość hemoglobiny
      • iv. Zmiany kostne: jedna lub więcej zmian osteolitycznych na zdjęciu rentgenowskim szkieletu lub tomografii komputerowej **.

   2. Dowolny lub więcej z poniższych:

      • ja. Odsetek klonalnych komórek plazmatycznych szpiku kostnego* ≥60%
      • II. Zaangażowany: niezaangażowany stosunek wolnych łańcuchów lekkich (FLC) w surowicy*** >100
      • iii. >1 zmiany ogniskowe w badaniach MRI (rezonans magnetyczny); Każda zmiana ogniskowa musi mieć rozmiar 5 mm lub większy.
      • Klonalność należy ustalić, wykazując restrykcję łańcucha lekkiego κ/λ za pomocą cytometrii przepływowej, immunohistochemii lub immunofluorescencji. Procent komórek plazmatycznych szpiku kostnego powinien być najlepiej oszacowany na podstawie próbki biopsji gruboigłowej; w przypadku rozbieżności między biopsją aspiracyjną a gruboigłową należy przyjąć najwyższą wartość.
      • Jeśli szpik kostny ma mniej niż 10% klonalnych komórek plazmatycznych, do odróżnienia od pojedynczego plazmacytoma z minimalnym zajęciem szpiku wymagana jest więcej niż jedna zmiana kostna.
      • Te wartości są oparte na teście Freelite w surowicy. Zaangażowany FLC musi wynosić ≥100 mg/l.

3. Mieć mierzalną chorobę zdefiniowaną przez którekolwiek z poniższych:

   1. Poziom białka M w surowicy ≥0,5 g/dl lub poziom białka M w moczu ≥200 mg/24 godziny; lub
   2. Immunoglobuliny A, D, E lub M szpiczak mnogi: poziom białka M w surowicy ≥0,5 g/dl lub poziom białka M w moczu ≥200 mg/24 godziny; lub
   3. Szpiczak mnogi łańcuchów lekkich bez mierzalnej choroby w moczu: Ig FLC w surowicy ≥10 mg/dl i nieprawidłowy stosunek FLC kappa/lambda w surowicy Ig
4. Wcześniej nieleczony szpiczak. W przypadku pacjentów wcześniej nieleczonych dozwolona jest doraźna kuracja sterydami (zdefiniowana jako nie większa niż 40 mg deksametazonu lub równoważna dawka na dobę przez maksymalnie 4 dni). Ponadto radioterapia jest dozwolona przed włączeniem do badania, podczas badań przesiewowych i podczas leczenia w ramach badania, jeśli jest to konieczne w przypadku litycznej choroby kości.
5. Mieć ocenę stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równą 0, 1 lub 2.
6. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego i wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji w trakcie badania i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Zdolność do zajścia w ciążę nie obejmuje: wieku >50 lat i naturalnego braku miesiączki przez >1 rok lub wcześniejszej obustronnej resekcji jajowodów lub histerektomii.
7. Pacjenci płci męskiej, którzy są aktywni seksualnie, muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w okresie leczenia w ramach badania i przez 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku.
8. Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zakazów i ograniczeń określonych w niniejszym protokole i wymienionych w formularzu świadomej zgody (ICF).
9. Każdy pacjent (lub jego prawnie akceptowany przedstawiciel) musi podpisać protokół ICF wskazujący, że rozumie cel i procedury wymagane do badania oraz wyraża chęć udziału w badaniu.

Kryteria wyłączenia:

1. Wykazujące objawy kliniczne lub znane w przeszłości zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych lub ośrodkowego układu nerwowego przez szpiczaka mnogiego.

2. Wiadomo, że jest seropozytywny w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności, wiadomo, że ma pozytywny wynik antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub wiadomo, że miał zapalenie wątroby typu C w wywiadzie.

   Pacjenci, którzy ukończyli leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu C i nie mają wykrywalnego krążącego wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy RNA (PCR) wirusa zapalenia wątroby typu C przez co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, mogą wziąć udział w badaniu. Tacy pacjenci będą musieli poddawać się regularnej ocenie w kierunku reaktywacji HCV podczas udziału w badaniu. Pacjenci, u których wynik testu na obecność HCV w dowolnym momencie podczas tych ocen będzie pozytywny, zostaną wycofani z badania.

3. Ma współistniejący stan medyczny lub chorobę (np. aktywną infekcję ogólnoustrojową), która może zakłócać procedury badania lub wyniki, lub która w opinii badacza stanowiłaby zagrożenie dla udziału w tym badaniu.

4. Ma klinicznie istotną chorobę serca, w tym:

   • Zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym dniem pierwszego cyklu (C1D1) lub niestabilna lub niekontrolowana choroba/stan związany z czynnością serca lub wpływający na czynność serca (np. niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca, klasa III-IV według New York Heart Association)
   • Niekontrolowane zaburzenia rytmu serca (NCI-CTCAE wersja 5.0 stopień 2 lub wyższy) lub klinicznie istotne nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG)
5. Badanie przesiewowe 12-odprowadzeniowego EKG wykazuje wyjściowy odstęp QT (QTc) >470 ms

6. Ma którykolwiek z następujących wyników badań laboratoryjnych podczas fazy przesiewowej:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów ≤1,0 × 109 /l; (dozwolone jest stosowanie czynnika wzrostu kolonii granulocytów)
   • poziom hemoglobiny ≤7,5 g/dl (≤5 mmol/l); dopuszczalne są transfuzje krwi w celu utrzymania poziomu hemoglobiny >7,5
   • Liczba płytek krwi
   • Poziom aminotransferazy alaninowej (ALT) ≥2,5 × górna granica normy (GGN)
   • Stężenie aminotransferazy asparaginianowej (AST) ≥2,5 × GGN
   • Stężenie bilirubiny całkowitej ≥1,5 × GGN (z wyjątkiem zespołu Gilberta: bilirubina bezpośrednia 2 × GGN)
   • klirens kreatyniny ≤20 ml/min oszacowany metodą Cockcrofta-Gaulta;
7. Ma stwierdzoną alergię, nadwrażliwość lub nietolerancję na przeciwciała monoklonalne lub białka ludzkie, daratumumab lub jego substancje pomocnicze (patrz broszura badacza) lub znaną nadwrażliwość na produkty pochodzenia ssaków
8. Ma białaczkę z komórek plazmatycznych (>2,0 × 109 /l krążących komórek plazmatycznych na podstawie standardowego różnicowania), makroglobulinemię Waldenströma, zespół POEMS (polineuropatia, powiększenie narządów, endokrynopatia, białka monoklonalne i/lub zmiany skórne) lub amyloidozę lekkich łańcuchów amyloidozy
9. Wiadomo lub podejrzewa się, że nie jest w stanie przestrzegać protokołu badania (np. z powodu alkoholizmu, uzależnienia od narkotyków lub zaburzeń psychicznych) lub pacjent cierpi na jakiekolwiek schorzenie, w przypadku którego, w opinii badacza, udział nie byłby w najlepszym interesie pacjenta (np. zagrozić jego dobremu samopoczuciu) lub które mogłyby uniemożliwić, ograniczyć lub zakłócić oceny określone w protokole
10. Rozważa zajście w ciążę
11. Występuje jakikolwiek stan, w przypadku którego, zdaniem badacza, udział nie leżałby w najlepszym interesie pacjenta (np. zagroziłby dobremu samopoczuciu) lub który mógłby uniemożliwić, ograniczyć lub zakłócić ocenę określoną w protokole
12. Przeszedł poważną operację w ciągu 2 tygodni przed C1D1 lub nie będzie w pełni wyleczony po operacji, lub ma operację zaplanowaną w czasie, gdy pacjent ma uczestniczyć w badaniu lub w ciągu 2 tygodni po podaniu ostatniej dawki badanego leku. (Uwaga: mogą brać udział pacjenci, u których planowane są zabiegi operacyjne w znieczuleniu miejscowym. Kyfoplastyka nie jest uważana za poważną operację).
13. Kwalifikuje się do przeszczepu komórek macierzystych. Muszą nie kwalifikować się do przeszczepu zgodnie z ustaleniami ich lekarza, lub jeśli kwalifikują się do przeszczepu, nie należy spodziewać się przeszczepu przez co najmniej 24 miesiące po włączeniu do badania.

UWAGA: Badacze powinni upewnić się, że wszystkie kryteria włączenia do badania zostały spełnione podczas badania przesiewowego. Jeśli stan pacjenta zmieni się (w tym wyniki badań laboratoryjnych lub otrzymanie dodatkowej dokumentacji medycznej) po badaniu przesiewowym, ale przed C1D1, w taki sposób, że nie spełnia on już wszystkich kryteriów kwalifikacji, wówczas pacjenta należy wykluczyć z udziału w badaniu.