Studio di Selinexor Plus DRd per il mieloma multiplo di nuova diagnosi

Criterio di inclusione:

1. Almeno 18 anni di età.

2. Aver documentato il mieloma multiplo come definito dai seguenti criteri del 2015 dell'International Myeloma Working Group (IMWG):

   Plasmacellule clonali del midollo osseo ≥10% o plasmocitoma osseo o extramidollare comprovato da biopsia. * Inoltre, il paziente deve soddisfare uno dei criteri in 2a o 2b.

   1. Evidenza di danno d'organo che può essere attribuito al sottostante disordine proliferativo delle plasmacellule, in particolare almeno uno dei seguenti:

      • io. Ipercalcemia: calcio sierico >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) superiore al limite superiore della norma (ULN) o >2,75 mmol/L (>11 mg/dL)
      • ii. Insufficienza renale: clearance della creatinina 20-40 mL al minuto o creatinina sierica >177 μmol/L (>2 mg/dL)
      • iii. Anemia: valore di emoglobina > 2 g/dL al di sotto del limite inferiore della norma o un valore di emoglobina
      • iv. Lesioni ossee: una o più lesioni osteolitiche alla radiografia scheletrica o TC (tomografia computerizzata) **.

   2. Uno o più dei seguenti:

      • io. Percentuale di plasmacellule del midollo osseo clonale* ≥60%
      • ii. Interessato: rapporto delle catene leggere libere (FLC) sieriche non coinvolte*** >100
      • iii. >1 lesioni focali su studi MRI (risonanza magnetica); Ogni lesione focale deve avere una dimensione di almeno 5 mm.
      • La clonalità deve essere stabilita mostrando la restrizione della catena leggera κ/λ su citometria a flusso, immunoistochimica o immunofluorescenza. La percentuale di plasmacellule del midollo osseo dovrebbe preferibilmente essere stimata da un campione di biopsia del nucleo; in caso di disparità tra l'aspirato e la biopsia del nucleo, dovrebbe essere utilizzato il valore più alto.
      • Se il midollo osseo ha meno del 10% di plasmacellule clonali, è necessaria più di una lesione ossea per distinguerlo dal plasmocitoma solitario con coinvolgimento midollare minimo.
      • Questi valori si basano sul dosaggio Freelite sierico. La FLC coinvolta deve essere ≥100 mg/L.

3. Avere una malattia misurabile come definita da uno dei seguenti:

   1. Livello di proteina M nel siero ≥0,5 g/dL o livello di proteina M nelle urine ≥200 mg/24 ore; o
   2. Immunoglobuline A, D, E o M mieloma multiplo: livello di proteina M sierica ≥0,5 g/dL o livello di proteina M urinaria ≥200 mg/24 ore; o
   3. Mieloma multiplo a catene leggere senza malattia misurabile nelle urine: FLC sierico Ig ≥10 mg/dL e rapporto FLC Ig kappa/lambda sierico anomalo
4. Avere un mieloma non trattato in precedenza. Per i pazienti precedentemente non trattati è consentito un ciclo di emergenza di steroidi (definito come non superiore a 40 mg di desametasone, o equivalente al giorno per un massimo di 4 giorni). Inoltre, la radioterapia è consentita prima dell'ingresso nello studio, durante lo screening e durante il trattamento dello studio, se necessario per la malattia ossea litica.
5. Avere un punteggio sullo stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2.
6. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Il potenziale fertile esclude: Età >50 anni e amenorrea naturale da >1 anno, o precedente salpingooforectomia bilaterale o isterectomia.
7. I pazienti di sesso maschile sessualmente attivi devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 3 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco in studio. I pazienti di sesso maschile devono accettare di non donare lo sperma durante il periodo di trattamento dello studio e per 3 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
8. I pazienti devono essere disposti e in grado di aderire ai divieti e alle restrizioni specificati in questo protocollo e indicati nel modulo di consenso informato (ICF).
9. Ogni paziente (o il suo rappresentante legalmente riconosciuto) deve firmare un ICF indicando che comprende lo scopo e le procedure richieste per lo studio e che è disposto a partecipare allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Mostra segni clinici o ha una storia nota di coinvolgimento meningeo o del sistema nervoso centrale da parte del mieloma multiplo.

2. È noto per essere sieropositivo per il virus dell'immunodeficienza umana, noto per avere positività all'antigene di superficie dell'epatite B o noto per avere una storia di epatite C.

   Possono partecipare allo studio i pazienti che hanno completato il trattamento per l'epatite C e non hanno virus dell'epatite C circolante (HCV) rilevabile mediante reazione a catena della polimerasi dell'RNA dell'epatite C (PCR) per almeno 6 mesi prima dello screening. Tali pazienti dovranno sottoporsi a valutazione regolare per la riattivazione dell'HCV durante la loro partecipazione allo studio. I pazienti che risultano positivi all'HCV in qualsiasi momento durante queste valutazioni saranno ritirati dallo studio.

3. Ha qualsiasi condizione medica o malattia concomitante (ad esempio, infezione sistemica attiva) che potrebbe interferire con le procedure o i risultati dello studio o che, a parere dello sperimentatore, costituirebbe un rischio per la partecipazione a questo studio.

4. Ha una malattia cardiaca clinicamente significativa, tra cui:

   • Infarto del miocardio (IM) entro 6 mesi prima del primo giorno del primo ciclo (C1D1) o malattia/condizione instabile o incontrollata correlata o che influisce sulla funzione cardiaca (ad es. angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, classe III-IV della New York Heart Association)
   • Aritmia cardiaca incontrollata (grado 2 NCI-CTCAE versione 5.0 o superiore) o anomalie dell'elettrocardiogramma (ECG) clinicamente significative
5. Lo screening dell'ECG a 12 derivazioni mostra un intervallo QT basale (QTc) >470 msec

6. Ha uno dei seguenti risultati dei test di laboratorio durante la fase di screening:

   • Conta assoluta dei neutrofili ≤1,0 × 109 /L; (è consentito l'uso del fattore stimolante le colonie di granulociti)
   • Livello di emoglobina ≤7,5 g/dL (≤5 mmol/L); le trasfusioni di sangue per mantenere l'emoglobina >7,5 sono accettabili
   • Conta piastrinica
   • Livello di alanina aminotransferasi (ALT) ≥2,5 × limite superiore della norma (ULN)
   • Livello di aspartato aminotransferasi (AST) ≥2,5 × ULN
   • Livello di bilirubina totale ≥1,5 × ULN, (ad eccezione della sindrome di Gilbert: bilirubina diretta 2 × ULN)
   • Clearance della creatinina ≤20 ml/min stimata utilizzando Cockcroft-Gault;
7. Ha allergie note, ipersensibilità o intolleranza agli anticorpi monoclonali o alle proteine ​​umane, a daratumumab o ai suoi eccipienti (consultare la brochure dello sperimentatore) o sensibilità nota ai prodotti derivati ​​dai mammiferi
8. Ha leucemia plasmacellulare (>2,0 × 109 /L plasmacellule circolanti secondo il differenziale standard), macroglobulinemia di Waldenström, sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale e/o alterazioni cutanee) o amiloidosi a catena leggera amiloide
9. È noto o sospettato di non essere in grado di rispettare il protocollo dello studio (ad esempio, a causa di alcolismo, tossicodipendenza o disturbo psicologico) o il paziente ha una condizione per la quale, a parere dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel migliore interesse del paziente (ad esempio, comprometterne il benessere) o che potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo
10. Sta pensando di rimanere incinta
11. Ha qualsiasi condizione per la quale, secondo l'opinione dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel migliore interesse del paziente (ad esempio, compromettere il benessere) o che potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo
12. - Ha subito un intervento chirurgico importante entro 2 settimane prima di C1D1, o non si sarà completamente ripreso dall'intervento chirurgico, o ha pianificato un intervento chirurgico durante il periodo in cui si prevede che il paziente partecipi allo studio o entro 2 settimane dopo l'ultima dose della somministrazione del farmaco in studio. (Nota: possono partecipare pazienti con procedure chirurgiche pianificate da condurre in anestesia locale. La cifoplastica non è considerata un intervento chirurgico importante.)
13. È idoneo per il trapianto di cellule staminali. Deve essere non idoneo al trapianto come stabilito dal proprio medico o, se idoneo al trapianto, non prevede di sottoporsi a trapianto per almeno 24 mesi dopo l'arruolamento nello studio.

NOTA: gli investigatori devono assicurarsi che tutti i criteri di iscrizione allo studio siano stati soddisfatti allo screening. Se lo stato di un paziente cambia (compresi i risultati di laboratorio o la ricezione di cartelle cliniche aggiuntive) dopo lo screening ma prima di C1D1 in modo tale che non soddisfi più tutti i criteri di ammissibilità, il paziente deve essere escluso dalla partecipazione allo studio.