Estudo de Selinexor Plus DRd para mieloma múltiplo recém-diagnosticado

Critério de inclusão:

1. Pelo menos 18 anos de idade.

2. Ter mieloma múltiplo documentado conforme definido pelos critérios do International Myeloma Working Group (IMWG) 2015 abaixo:

   Células plasmáticas clonais da medula óssea ≥10% ou plasmocitoma ósseo ou extramedular comprovado por biópsia. * Além disso, o paciente deve atender a um dos critérios de 2a ou 2b.

   1. Evidência de lesão de órgão final que pode ser atribuída ao distúrbio proliferativo de células plasmáticas subjacente, especificamente pelo menos um dos seguintes:

      • eu. Hipercalcemia: cálcio sérico >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) acima do limite superior do normal (LSN) ou >2,75 mmol/L (>11 mg/dL)
      • ii. Insuficiência renal: depuração de creatinina 20-40 mL por minuto ou creatinina sérica >177 μmol/L (>2 mg/dL)
      • iii. Anemia: valor de hemoglobina > 2 g/dL abaixo do limite inferior do normal, ou um valor de hemoglobina
      • 4. Lesões ósseas: uma ou mais lesões osteolíticas na radiografia do esqueleto, ou TC (tomografia computadorizada) **.

   2. Qualquer um ou mais dos seguintes:

      • eu. Porcentagem de células plasmáticas da medula óssea clonal* ≥60%
      • ii. Envolvido: razão de cadeias leves livres (FLC) séricas não envolvidas*** >100
      • iii. >1 lesões focais em estudos de ressonância magnética (ressonância magnética); Cada lesão focal deve ter 5 mm ou mais de tamanho.
      • A clonagem deve ser estabelecida pela demonstração da restrição da cadeia leve κ/λ na citometria de fluxo, imuno-histoquímica ou imunofluorescência. A porcentagem de células plasmáticas da medula óssea deve preferencialmente ser estimada a partir de uma amostra de biópsia central; em caso de disparidade entre o aspirado e a core biópsia, deve-se usar o valor mais alto.
      • Se a medula óssea tiver menos de 10% de plasmócitos clonais, é necessária mais de uma lesão óssea para distinguir do plasmocitoma solitário com envolvimento mínimo da medula.
      • Estes valores baseiam-se no ensaio Freelite sérico. O FLC envolvido deve ser ≥100 mg/L.

3. Ter doença mensurável, conforme definido por qualquer um dos seguintes:

   1. nível de proteína M sérica ≥0,5 g/dL ou nível de proteína M na urina ≥200 mg/24 horas; ou
   2. Imunoglobulinas A, D, E ou M mieloma múltiplo: nível de proteína M no soro ≥0,5 g/dL ou nível de proteína M na urina ≥200 mg/24 horas; ou
   3. Mieloma múltiplo de cadeia leve sem doença mensurável na urina: Ig FLC sérica ≥10 mg/dL e relação Ig kappa/lambda FLC sérica anormal
4. Tiver mieloma não tratado anteriormente. Para pacientes não tratados anteriormente, é permitido um tratamento de emergência com esteróides (definido como não superior a 40 mg de dexametasona, ou equivalente por dia, por no máximo 4 dias). Além disso, a radioterapia é permitida antes da entrada no estudo, durante a triagem e durante o tratamento do estudo, conforme necessário para a doença óssea lítica.
5. Ter uma pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.
6. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante todo o estudo e por 90 dias após a última dose do tratamento do estudo. O potencial para engravidar exclui: Idade >50 anos e amenorreia natural por >1 ano, ou salpingo-ooforectomia bilateral anterior ou histerectomia.
7. Pacientes do sexo masculino que são sexualmente ativos devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante todo o estudo e por 3 meses após receberem a última dose do medicamento do estudo. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em não doar esperma durante o período de tratamento do estudo e por 3 meses após receber a última dose do medicamento do estudo.
8. Os pacientes devem estar dispostos e aptos a aderir às proibições e restrições especificadas neste protocolo e referenciadas no formulário de consentimento informado (TCLE).
9. Cada paciente (ou seu representante legalmente aceitável) deve assinar um TCLE indicando que compreende o propósito e os procedimentos necessários para o estudo e está disposto a participar do estudo.

Critério de exclusão:

1. Exibindo sinais clínicos ou história conhecida de envolvimento meníngeo ou do sistema nervoso central por mieloma múltiplo.

2. Sabe-se que é soropositivo para o vírus da imunodeficiência humana, sabe-se que tem positividade para o antígeno de superfície da hepatite B ou sabe-se que tem histórico de hepatite C.

   Os pacientes que completaram o tratamento para hepatite C e não têm vírus circulante da hepatite C (HCV) detectável por reação em cadeia da polimerase do RNA da hepatite C (PCR) por pelo menos 6 meses antes da triagem, podem participar do estudo. Esses pacientes serão submetidos a avaliação regular para reativação do HCV durante sua participação no estudo. Os pacientes que testarem positivo para HCV a qualquer momento durante essas avaliações serão retirados do estudo.

3. Tem qualquer condição médica ou doença concomitante (por exemplo, infecção sistêmica ativa) que provavelmente interfira nos procedimentos ou resultados do estudo ou que, na opinião do investigador, constitua um risco para a participação neste estudo.

4. Tem doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo:

   • Infarto do miocárdio (IM) dentro de 6 meses antes do primeiro dia do primeiro ciclo (C1D1), ou doença/condição instável ou descontrolada relacionada ou afetando a função cardíaca (por exemplo, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, classe III-IV da New York Heart Association)
   • Arritmia cardíaca não controlada (NCI-CTCAE Versão 5.0 Grau 2 ou superior) ou anormalidades clinicamente significativas no eletrocardiograma (ECG)
5. O ECG de 12 derivações de triagem mostra um intervalo QT basal (QTc) >470 ms

6. Tem algum dos seguintes resultados de testes laboratoriais durante a fase de triagem:

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≤1,0 × 109 /L; (o uso do fator estimulador de colônias de granulócitos é permitido)
   • Nível de hemoglobina ≤7,5 g/dL (≤5 mmol/L); transfusões de sangue para manter a hemoglobina >7,5 são aceitáveis
   • Contagem de plaquetas
   • Nível de alanina aminotransferase (ALT) ≥2,5 × limite superior do normal (LSN)
   • Nível de aspartato aminotransferase (AST) ≥2,5 × LSN
   • Nível de bilirrubina total ≥1,5 × LSN, (exceto para Síndrome de Gilbert: bilirrubina direta 2 × LSN)
   • Clearance de creatinina ≤20 mL/min estimado por Cockcroft-Gault;
7. Tem alergia conhecida, hipersensibilidade ou intolerância a anticorpos monoclonais ou proteínas humanas, daratumumabe ou seus excipientes (consulte a Brochura do Investigador) ou sensibilidade conhecida a produtos derivados de mamíferos
8. Tem leucemia de células plasmáticas (>2,0 × 109/L de células plasmáticas circulantes pelo diferencial padrão), macroglobulinemia de Waldenström, síndrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e/ou alterações cutâneas) ou amiloidose de cadeia leve amiloide
9. É conhecido ou suspeito de não ser capaz de cumprir o protocolo do estudo (por exemplo, devido a alcoolismo, dependência de drogas ou distúrbio psicológico) ou o paciente tem qualquer condição para a qual, na opinião do investigador, a participação não estaria no melhor interesse do paciente (por exemplo, comprometer seu bem-estar) ou que possa impedir, limitar ou confundir as avaliações especificadas no protocolo
10. Está pensando em engravidar
11. Tem qualquer condição para a qual, na opinião do investigador, a participação não seria do melhor interesse do paciente (por exemplo, comprometer o bem-estar) ou que poderia impedir, limitar ou confundir as avaliações especificadas no protocolo
12. Teve cirurgia de grande porte 2 semanas antes de C1D1, ou não terá se recuperado totalmente da cirurgia, ou tem cirurgia planejada durante o período esperado para o paciente participar do estudo ou dentro de 2 semanas após a última dose da administração do medicamento do estudo. (Nota: podem participar pacientes com procedimentos cirúrgicos planejados sob anestesia local. A cifoplastia não é considerada uma cirurgia de grande porte.)
13. É elegível para transplante de células-tronco. Deve ser inelegível para transplante conforme determinado por seu médico ou, se for elegível para transplante, não esperar ser submetido a transplante por pelo menos 24 meses após a inscrição no estudo.

OBSERVAÇÃO: Os investigadores devem garantir que todos os critérios de inclusão no estudo foram atendidos na triagem. Se o estado de um paciente mudar (incluindo resultados laboratoriais ou recebimento de registros médicos adicionais) após a triagem, mas antes de C1D1, de forma que ele ou ela não atenda mais a todos os critérios de elegibilidade, o paciente deve ser excluído da participação no estudo.