Studie van Selinexor Plus DRd voor nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom

Inclusiecriteria:

1. Minstens 18 jaar oud.

2. Heb gedocumenteerd multipel myeloom zoals gedefinieerd door de onderstaande criteria van de International Myeloma Working Group (IMWG) 2015:

   Klonale beenmergplasmacellen ≥10% of door biopsie bewezen benige of extramedullaire plasmacytoom. * Daarnaast moet de patiënt voldoen aan één van de criteria in 2a of 2b.

   1. Bewijs van eindorgaanschade die kan worden toegeschreven aan de onderliggende plasmacelproliferatiestoornis, met name ten minste een van de volgende:

      • i. Hypercalciëmie: serumcalcium >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) hoger dan de bovengrens van normaal (ULN) of >2,75 mmol/L (>11 mg/dL)
      • ii. Nierinsufficiëntie: creatinineklaring 20-40 ml per min of serumcreatinine >177 μmol/L (>2 mg/dL)
      • iii. Bloedarmoede: hemoglobinewaarde van > 2 g/dL onder de ondergrens van normaal, of een hemoglobinewaarde
      • iv. Botlaesies: een of meer osteolytische laesies op skeletradiografie of CT (computertomografie) **.

   2. Een of meer van de volgende:

      • i. Klonaal percentage beenmergplasmacellen* ≥60%
      • ii. Betrokken: niet-betrokken serum vrije lichte ketens (FLC) ratio*** >100
      • iii. >1 focale laesies bij MRI-onderzoeken (magnetic resonance imaging); Elke focale laesie moet 5 mm of meer groot zijn.
      • Klonaliteit moet worden vastgesteld door κ/λ-lichte-ketenrestrictie aan te tonen op flowcytometrie, immunohistochemie of immunofluorescentie. Het percentage beenmergplasmacellen moet bij voorkeur worden geschat op basis van een kernbiopsiemonster; in het geval van een verschil tussen de aspiraat- en kernbiopsie, moet de hoogste waarde worden gebruikt.
      • Als het beenmerg minder dan 10% klonale plasmacellen bevat, is meer dan één botlaesie vereist om onderscheid te maken met een solitair plasmacytoom met minimale betrokkenheid van het merg.
      • Deze waarden zijn gebaseerd op de serum Freelite-assay. De betrokken FLC moet ≥100 mg/L zijn.

3. Meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door een van de volgende:

   1. M-proteïnegehalte in serum ≥0,5 g/dl of M-proteïnegehalte in urine ≥200 mg/24 uur; of
   2. Immunoglobulinen A, D, E of M multipel myeloom: serum M-proteïne niveau ≥0,5 g/dL of urine M-proteïne niveau ≥200 mg/24 uur; of
   3. Lichte keten multipel myeloom zonder meetbare ziekte in de urine: serum Ig FLC ≥10 mg/dL en abnormale serum Ig kappa/lambda FLC ratio
4. Heeft eerder onbehandeld myeloom. Voor niet eerder behandelde patiënten is een noodkuur met steroïden (gedefinieerd als niet meer dan 40 mg dexamethason of equivalent per dag gedurende maximaal 4 dagen) toegestaan. Bovendien is radiotherapie toegestaan ​​voorafgaand aan deelname aan de studie, tijdens screening en tijdens de studiebehandeling indien nodig voor lytische botziekte.
5. Een prestatiestatusscore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van 0, 1 of 2.
6. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de screening en moeten ermee instemmen zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Mogelijkheid om zwanger te worden sluit uit: Leeftijd >50 jaar en natuurlijke amenorroe gedurende >1 jaar, of eerdere bilaterale salpingo-ovariëctomie of hysterectomie.
7. Mannelijke patiënten die seksueel actief zijn, moeten zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na ontvangst van de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen geen sperma te doneren tijdens de behandelingsperiode van het onderzoek en gedurende 3 maanden na ontvangst van de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
8. Patiënten moeten bereid en in staat zijn zich te houden aan de verboden en beperkingen die in dit protocol zijn gespecificeerd en waarnaar wordt verwezen in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF).
9. Elke patiënt (of zijn wettelijk aanvaarde vertegenwoordiger) moet een ICF ondertekenen waarin hij of zij het doel van en de vereiste procedures voor het onderzoek begrijpt en bereid is om aan het onderzoek deel te nemen.

Uitsluitingscriteria:

1. Vertoont klinische symptomen van of heeft een bekende voorgeschiedenis van betrokkenheid van het meningeale of centrale zenuwstelsel door multipel myeloom.

2. Is bekend dat het seropositief is voor het humaan immunodeficiëntievirus, waarvan bekend is dat het hepatitis B-oppervlakteantigeenpositiviteit heeft of dat het een voorgeschiedenis van hepatitis C heeft.

   Patiënten die de behandeling voor hepatitis C hebben voltooid en gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan de screening geen detecteerbaar circulerend hepatitis C-virus (HCV) door hepatitis C RNA-polymerasekettingreactie (PCR) hebben, mogen aan het onderzoek deelnemen. Dergelijke patiënten zullen tijdens hun deelname aan het onderzoek regelmatig moeten worden beoordeeld op HCV-reactivering. Patiënten die op enig moment tijdens deze beoordelingen positief testen op HCV, zullen uit het onderzoek worden teruggetrokken.

3. Heeft gelijktijdig een medische aandoening of ziekte (bijv. actieve systemische infectie) die waarschijnlijk de studieprocedures of -resultaten zal verstoren, of die naar de mening van de onderzoeker een gevaar zou vormen voor deelname aan dit onderzoek.

4. Heeft een klinisch significante hartaandoening, waaronder:

   • Myocardinfarct (MI) binnen 6 maanden vóór de eerste dag van de eerste cyclus (C1D1), of onstabiele of ongecontroleerde ziekte/aandoening die verband houdt met of van invloed is op de hartfunctie (bijv. onstabiele angina pectoris, congestief hartfalen, New York Heart Association klasse III-IV)
   • Ongecontroleerde hartritmestoornissen (NCI-CTCAE versie 5.0 graad 2 of hoger) of klinisch significante afwijkingen op het elektrocardiogram (ECG)
5. Screening 12-afleidingen ECG toont een baseline QT-interval (QTc) >470 msec

6. Heeft een van de volgende laboratoriumtestresultaten tijdens de screeningfase:

   • Absoluut aantal neutrofielen ≤1,0 × 109 /L; (gebruik van granulocyt-koloniestimulerende factor is toegestaan)
   • Hemoglobinegehalte ≤7,5 g/dl (≤5 mmol/l); bloedtransfusies om hemoglobine >7,5 te behouden zijn acceptabel
   • Aantal bloedplaatjes
   • Alanine aminotransferase (ALT) niveau ≥2,5 × bovengrens van normaal (ULN)
   • Aspartaataminotransferase (AST)-niveau ≥2,5 × ULN
   • Totaal bilirubinegehalte ≥1,5 × ULN, (behalve voor het syndroom van Gilbert: direct bilirubine 2 × ULN)
   • Creatinineklaring ≤20 ml/min geschat met behulp van Cockcroft-Gault;
7. Heeft bekende allergieën, overgevoeligheid of intolerantie voor monoklonale antilichamen of menselijke eiwitten, daratumumab of zijn hulpstoffen (zie Investigator's Brochure), of bekende gevoeligheid voor van zoogdieren afgeleide producten
8. Heeft plasmacelleukemie (> 2,0 × 109 /L circulerende plasmacellen volgens standaarddifferentiatie), macroglobulinemie van Waldenström, POEMS-syndroom (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonaal eiwit en/of huidveranderingen) of amyloïde lichte-ketenamyloïdose
9. Is bekend of vermoedt niet in staat te zijn om te voldoen aan het onderzoeksprotocol (bijv. vanwege alcoholisme, drugsverslaving of psychische stoornis) of de patiënt heeft een aandoening waarvoor, naar de mening van de onderzoeker, deelname niet in het kader van de het belang van de patiënt (bijvoorbeeld hun welzijn in gevaar brengen) of dat de in het protocol gespecificeerde beoordelingen zou kunnen voorkomen, beperken of verwarren
10. Overweegt zwanger te worden
11. Heeft een aandoening waarbij, naar de mening van de onderzoeker, deelname niet in het belang van de patiënt zou zijn (bijv. het welzijn in gevaar brengen) of die de in het protocol gespecificeerde beoordelingen zou kunnen voorkomen, beperken of verwarren
12. Heeft een grote operatie ondergaan binnen 2 weken voor C1D1, of zal nog niet volledig hersteld zijn van een operatie, of heeft een operatie gepland gedurende de tijd dat de patiënt naar verwachting zal deelnemen aan het onderzoek of binnen 2 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. (Opmerking: patiënten met geplande chirurgische ingrepen die onder plaatselijke verdoving moeten worden uitgevoerd, kunnen deelnemen. Kyphoplastie wordt niet als een grote operatie beschouwd.)
13. Komt in aanmerking voor stamceltransplantatie. Moeten niet in aanmerking komen voor transplantatie zoals bepaald door hun arts, of als transplantatie in aanmerking komt, niet verwachten gedurende ten minste 24 maanden na inschrijving voor het onderzoek een transplantatie te ondergaan.

OPMERKING: Onderzoekers moeten ervoor zorgen dat bij de screening aan alle inschrijvingscriteria voor het onderzoek is voldaan. Als de status van een patiënt verandert (inclusief laboratoriumresultaten of ontvangst van aanvullende medische dossiers) na screening maar vóór C1D1, zodat hij of zij niet langer aan alle geschiktheidscriteria voldoet, moet de patiënt worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek.