Studie av DP303c-injeksjon hos pasienter med avansert eller metastatisk gastrisk kreft

Inklusjonskriterier:

1. Meld deg frivillig til å delta i denne studien og signer skjemaet for informert samtykke.
2. Alder ≥18 og ≤75 år, uavhengig av kjønn.

3. Ikke-opererbar lokalt avansert, tilbakevendende eller metastatisk magekreft (inkludert gastrisk-øsofageal junction adenokarsinom) bekreftet av histopatologi og/eller cytologi; Pasienter har mottatt minst den første-linje platina- eller taxanbasert behandling (pasienter som har progrediert eller gjentatt seg under neoadjuvant/adjuvant behandling eller innen 6 måneder etter fullført behandling kan delta. I dette tilfellet kan neoadjuvant/adjuvant terapi regnes som én tidligere (1. linje) terapi); for hver kohort i del 2 må HER2-positive pasienter også inkludere trastuzumab eller trastuzumab-analog i den forrige 1.-linjebehandlingen.

   Del 1 Progresjon på eller etter ≥ 1.linjebehandling, HER2 positiv. Del 2 Kohort A: Progresjon på eller etter 1.linjebehandling, HER2 positiv; Kohort B: Progresjon på eller etter ≥ 2. behandlingslinje, HER2 positiv; Kohort C: Progresjon på eller etter ≥ 1.linjebehandling, lavt uttrykk for HER2; Kohort D: Progresjon på eller etter ≥ 1.linjebehandling, HER2 lavt uttrykk eller HER2 positivt.

   HER2 positivt uttrykk er definert som IHC 3+ eller IHC 2+ med ISH-test positiv; HER2 lavt uttrykk er definert som IHC 1+ eller IHC 2+ med negativ ISH-test.

4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score på 0-1, og forventet levealder ≥ 3 måneder.

5. Funksjonen til hovedorganer må oppfylle følgende kriterier innen 7 dager før registrering (Har ikke mottatt blodoverføring, EPO, G-CSF eller annen medisinsk støttende behandling innen 14 dager før første dose studiemedisin):

   Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5×109 /L, Blodplater ≥100×109 /L; Hemoglobin ≥90 g/L eller ≥5,6 mmol/L; Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5×ULN; Aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN; Kreatininclearance rate ≥30 mL/min (kalkulert ved Cockcroft-Gualt formel); Totalt bilirubin ≤1,5×ULN, eller ≤3×ULN for pasienter med Gilberts syndrom eller levermetastase; Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN, eller ≤5×ULN for pasient.

6. Minst én målbar lesjon ved baseline per RECIST v1.1.
7. Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest før studiestart.
8. Kvinnelige og mannlige pasienter i fertil alder må samtykke i å ta adekvate prevensjonstiltak under hele studieperioden og gjennom minst 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.

Ekskluderingskriterier:

1. Gravide eller ammende kvinner.
2. Har ikke kommet seg etter bivirkninger forårsaket av tidligere antitumorbehandlinger til ≤ grad 1 eller baseline (se NCI CTCAE 5.0), bortsett fra alopecia, pigmentering og annen toksisitet som etterforskeren ikke har vurdert som noen sikkerhetsrisiko.
3. Pasienter som tidligere har fått trastuzumab eller trastuzumab-analoger og har relatert toksisitet, noe som resulterer i permanent seponering.
4. Pasienter med en historie med allergi mot noen komponenter (trastuzumab-analoger, MMAE, natriumsitratdihydrat, sitronsyremonohydrat, polysorbat 20, sukrose, etc.) av DP303c.
5. Pasienter med hjerne- eller pia mater-metastase; unntatt for pasienter med metastaser i sentralnervesystemet (CNS) under følgende tilstander: ubehandlet, men asymptomatisk, eller progresjonsfri status i bildediagnostikk i minst 4 uker etter behandling og uten behov for hormonbehandling i minst 4 uker.
6. Pasienter med pleural effusjoner eller ascites som er vanskelig å kontrollere (hyppigheten av perkutan drenering er mer enn én gang i uken, eller kontinuerlig drenering daglig volum er ≥500 ml).
7. Pasienten hadde akutt og kronisk gastrointestinal blødning med hematemese eller melena innen 4 uker før første administrasjon av studiemedikamentet (bortsett fra pasienter med bare positiv fekal okkult blodprøve, men uten synlig blødning som melena eller hematemese).
8. Pasienter med gastrointestinal obstruksjon.
9. Pasienter med dyspné i hvile indusert av komplikasjoner av avanserte maligne svulster eller behov for kontinuerlig oksygenbehandling.
10. Anamnese med andre ondartede svulster innen fem år (unntatt hudbasalcellekarsinom, plateepitelkarsinom i huden, overfladisk blærekreft, lokal prostatakreft, livmorhalskreft in situ og andre ondartede svulster som er radikalt fjernet og ikke har gjentatt seg).
11. Anamnese med (ikke-infeksiøs) interstitiell lungebetennelse/lungesykdom som krever steroidbehandling, eller aktuell interstitiell lungebetennelse/lungesykdom, eller mistenkt interstitiell lungebetennelse/lungesykdom som ikke kan utelukkes ved bildediagnostikk; unntatt pasienter med strålepneumonitt uten kliniske symptomer etter 3 måneders strålebehandling.
12. Pasienter som for tiden har hornhinnesykdommer som krever medisinering eller kirurgisk inngrep, eller har en historie med alvorlige hornhinnesykdommer, eller som ikke er villige til å slutte å bruke kontaktlinser under studien.

13. Anamnese med kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, arytmi.

    Pasienter med følgende hjertefunksjonsdefekter ved registreringstidspunktet:

    • New York Heart Association (NYHA) hjertefunksjonsklassifisering er nivå III eller IV;
    • Ukontrollert angina, kongestiv hjertesvikt eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før påmelding;
    • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 % eller nedre normalgrense i ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gate deteksjonsskanning (MUGA);
    • Gjennomsnittlig justert QT-intervallforlengelse (mann>450 ms, kvinne>470 ms), QT-intervall korrigert med Fridericias formel (QTcF).
14. Den kumulative mengden av tidligere eksponering for antracykliner har nådd følgende doser: doksorubicin eller liposomal doksorubicin>500 mg/m2; epirubicin>900 mg/m2; mitoksantron>120 mg/m2.
15. Perifer nevropati ≥ grad 2 før innreise (se NCI CTCAE 5.0).
16. Ukontrollerbare elektrolyttubalanser inkluderer hypokalemi, hypokalsemi eller hypomagnesemi (se NCI CTCAE 5.0, ≥2 grad).
17. Pasienter med aktiv hepatitt B eller C (HBsAg-positiv, med HBV-DNA-positiv, og ALAT fortsetter å være høyere enn den øvre normalgrensen, uten andre årsaker til ALAT-økning; HCVAb-positiv med HCV-RNA høyere enn den øvre normalgrensen) .
18. Test positiv for HIV eller syfilis.
19. Pasienter har brukt sterke CYP3A4-hemmere (legemidler som øker AUC for spesifikke CYP-substrater ≥ 5 ganger, eller sterke CYP3A4-induktorer med en utvaskingsperiode på mindre enn 5 halveringstider før den første dosen av studiemedikamentet.
20. Pasientene gjennomgikk større operasjoner innen 4 uker og kom seg ikke helt før den første dosen av studiemedikamentet.
21. Kjemoterapi, strålebehandling, immunterapi og andre antitumorbehandlinger innen 4 uker før første dose studiemedisin, innen 2 uker for kinesisk medisinbehandling med antitumorindikasjoner eller lokal palliativ strålebehandling for benmetastaser og smertelindring; eller innen 5 halveringstider for orale fluorouracil og småmolekylære legemidler.
22. Pasienter har mottatt andre kliniske utprøvingsmedisiner innen 4 uker før første dose med studiemedisin.
23. Har tidligere mottatt antistoffkonjugat rettet mot HER2.
24. Andre alvorlige eller ukontrollerbare sykdommer eller tilstander som kan påvirke evalueringen av det primære endepunktet eller etterforskeren mener at deltakelse i denne studien kan medføre risiko for pasienten.