Studio dell'iniezione di DP303c in pazienti con carcinoma gastrico avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

1. Offrirsi volontario per partecipare a questo studio e firmare il modulo di consenso informato.
2. Età ≥18 e ≤75 anni, indipendentemente dal sesso.

3. Cancro gastrico non resecabile localmente avanzato, ricorrente o metastatico (compreso l'adenocarcinoma della giunzione gastrico-esofagea) confermato da istopatologia e/o citologia; i pazienti hanno ricevuto almeno il trattamento di prima linea a base di platino o taxani (possono partecipare i pazienti che hanno avuto progressione o recidiva durante la terapia neoadiuvante/adiuvante o entro 6 mesi dal completamento del trattamento. In questo caso, la terapia neoadiuvante/adiuvante può essere conteggiata come una terapia precedente (1a linea); per ciascuna coorte nella parte 2, i pazienti HER2-positivi devono includere anche trastuzumab o analogo del trastuzumab nella precedente terapia di 1a linea.

   Parte 1 Progressione durante o dopo il trattamento ≥ 1a linea, HER2 positivo. Parte 2 Coorte A: progressione durante o dopo il trattamento di prima linea, HER2 positivo; Coorte B: progressione durante o dopo ≥ 2a linea di trattamento, HER2 positivo; Coorte C: progressione durante o dopo il trattamento ≥ 1a linea, bassa espressione di HER2; Coorte D: progressione durante o dopo il trattamento ≥ 1a linea, bassa espressione di HER2 o HER2 positivo.

   L'espressione HER2 positiva è definita come IHC 3+ o IHC 2+ con test ISH positivo; L'espressione bassa di HER2 è definita come IHC 1+ o IHC 2+ con test ISH negativo.

4. Punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-1 e aspettativa di vita ≥ 3 mesi.

5. La funzione degli organi principali deve soddisfare i seguenti criteri entro 7 giorni prima dell'arruolamento (non aver ricevuto trasfusioni di sangue, EPO, G-CSF o altro trattamento medico di supporto entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio):

   Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×109/L, piastrine ≥100×109/L; Emoglobina ≥90 g/L o ≥5,6 mmol/L; Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5×ULN; Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5×ULN; Tasso di clearance della creatinina ≥30 ml/min (calcolato con la formula di Cockcroft-Gualt); Bilirubina totale ≤1,5×ULN o ≤3×ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert o metastasi epatiche; Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5×ULN o ≤5×ULN per paziente.

6. Almeno una lesione misurabile al basale secondo RECIST v1.1.
7. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'ingresso nello studio.
8. Le pazienti di sesso femminile e maschile in età fertile devono accettare di adottare adeguate misure contraccettive durante l'intero periodo dello studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Donne incinte o che allattano.
2. Non si è ripreso da reazioni avverse causate da precedenti trattamenti antitumorali a ≤ grado 1 o al basale (fare riferimento a NCI CTCAE 5.0), ad eccezione di alopecia, pigmentazione e altre tossicità giudicate dallo sperimentatore senza rischi per la sicurezza.
3. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza trastuzumab o analoghi di trastuzumab e presentano tossicità correlata, con conseguente interruzione permanente.
4. Pazienti con storia di allergia a qualsiasi componente (analoghi del trastuzumab, MMAE, sodio citrato diidrato, acido citrico monoidrato, polisorbato 20, saccarosio, ecc.) di DP303c.
5. Pazienti con metastasi cerebrali o della pia madre; ad eccezione dei pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) nelle seguenti condizioni: stato non trattato ma asintomatico o libero da progressione all'imaging per almeno 4 settimane dopo il trattamento e che non richiedono terapia ormonale per almeno 4 settimane.
6. Pazienti con versamenti pleurici o ascite difficili da controllare (la frequenza del drenaggio percutaneo è superiore a una volta alla settimana o il volume giornaliero di drenaggio continuo è ≥500 mL).
7. Il paziente ha avuto sanguinamento gastrointestinale acuto e cronico con ematemesi o melena entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio (ad eccezione dei pazienti con solo il test del sangue occulto fecale positivo, ma senza sanguinamento visibile come melena o ematemesi).
8. Pazienti con ostruzione gastrointestinale.
9. Pazienti con dispnea a riposo indotta da complicanze di tumori maligni avanzati o necessità di ossigenoterapia continua.
10. Anamnesi di qualsiasi altro tumore maligno entro cinque anni (ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle, del carcinoma a cellule squamose della pelle, del carcinoma superficiale della vescica, del carcinoma prostatico locale, del carcinoma cervicale in situ e di altri tumori maligni che sono stati rimossi radicalmente e non si sono ripresentati).
11. Storia di polmonite interstiziale/malattia polmonare (non infettiva) che richieda un trattamento con steroidi, o polmonite interstiziale/malattia polmonare in corso, o sospetta polmonite interstiziale/malattia polmonare che non può essere esclusa mediante esame di imaging; fatta eccezione per i pazienti con polmonite da radiazioni senza sintomi clinici dopo 3 mesi di radioterapia.
12. - Pazienti che attualmente hanno malattie della cornea che richiedono farmaci o interventi chirurgici, o hanno una storia di gravi malattie della cornea o non sono disposti a smettere di indossare le lenti a contatto durante lo studio.

13. Storia di insufficienza cardiaca congestizia, angina pectoris instabile, aritmia.

    Pazienti con i seguenti difetti della funzione cardiaca al momento dell'arruolamento:

    • La classificazione della funzione cardiaca della New York Heart Association (NYHA) è di livello III o IV;
    • Angina incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento;
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% o limite inferiore del normale nell'ecocardiogramma (ECHO) o nella scansione multi-gate (MUGA);
    • Prolungamento medio dell'intervallo QT aggiustato (maschi > 450 ms, femmine > 470 ms), intervallo QT corretto con la formula di Fridericia (QTcF).
14. La quantità cumulativa di esposizione precedente alle antracicline ha raggiunto le seguenti dosi: doxorubicina o doxorubicina liposomiale >500 mg/m2; epirubicina >900 mg/m2; mitoxantrone > 120 mg/m2.
15. Neuropatia periferica ≥ grado 2 prima dell'ingresso (fare riferimento a NCI CTCAE 5.0).
16. Squilibri elettrolitici incontrollabili includono ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesemia (fare riferimento a NCI CTCAE 5.0, grado ≥2).
17. Pazienti con epatite attiva B o C (HBsAg positivi, con HBV DNA positivo e ALT continua ad essere superiore al limite superiore della norma, senza altre cause di aumento di ALT; HCVAb positivi con HCV RNA superiore al limite superiore della norma) .
18. Test positivo per HIV o sifilide.
19. I pazienti hanno utilizzato forti inibitori del CYP3A4 (farmaci che aumentano l'AUC di specifici substrati del CYP ≥ 5 volte, o forti induttori del CYP3A4 con un periodo di washout inferiore a 5 emivite prima della prima dose del farmaco in studio.
20. I pazienti sono stati sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane e non si sono ripresi completamente prima della prima dose del farmaco in studio.
21. Chemioterapia, radioterapia, immunoterapia e altri trattamenti antitumorali entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio, entro 2 settimane per il trattamento di medicina cinese con indicazioni antitumorali o radioterapia palliativa locale per metastasi ossee e sollievo dal dolore; o entro 5 emivite per fluorouracile orale e farmaci mirati a piccole molecole.
22. I pazienti hanno ricevuto altri farmaci della sperimentazione clinica entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
23. Hanno ricevuto in precedenza un coniugato farmaco anticorpale mirato a HER2.
24. Altre malattie o condizioni gravi o incontrollabili che possono influenzare la valutazione dell'endpoint primario o lo sperimentatore ritiene che la partecipazione a questo studio possa comportare rischi per il paziente.