Estudo da injeção de DP303c em pacientes com câncer gástrico avançado ou metastático

Critério de inclusão:

1. Seja voluntário para participar deste estudo e assine o termo de consentimento informado.
2. Idade ≥18 e ≤75 anos, independentemente do sexo.

3. Câncer gástrico irressecável localmente avançado, recorrente ou metastático (incluindo adenocarcinoma da junção gástrico-esofágica) confirmado por histopatologia e/ou citologia; os pacientes receberam pelo menos o tratamento de primeira linha à base de platina ou taxano (pacientes que progrediram ou recorreram durante a terapia neoadjuvante/adjuvante ou dentro de 6 meses após a conclusão do tratamento podem participar. Neste caso, a terapia neoadjuvante/adjuvante pode ser contada como uma terapia anterior (1ª linha); para cada coorte na parte 2, os pacientes HER2-positivos também devem incluir trastuzumabe ou análogo de trastuzumabe na terapia de 1ª linha anterior.

   Parte 1 Progressão durante ou após ≥ tratamento de 1ª linha, HER2 positivo. Parte 2 Coorte A: Progressão durante ou após o tratamento de 1ª linha, HER2 positivo; Coorte B: Progressão na ou após ≥ 2ª linha de tratamento, HER2 positivo; Coorte C: Progressão durante ou após ≥ tratamento de 1ª linha, baixa expressão de HER2; Coorte D: Progressão durante ou após ≥ tratamento de 1ª linha, baixa expressão de HER2 ou HER2 positivo.

   A expressão positiva de HER2 é definida como IHC 3+ ou IHC 2+ com teste ISH positivo; A baixa expressão de HER2 é definida como IHC 1+ ou IHC 2+ com teste ISH negativo.

4. Pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 e expectativa de vida ≥ 3 meses.

5. A função dos órgãos principais deve atender aos seguintes critérios dentro de 7 dias antes da inscrição (não ter recebido transfusão de sangue, EPO, G-CSF ou outro tratamento de suporte médico dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo):

   Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×109 /L, Plaquetas ≥100×109 /L; Hemoglobina ≥90 g/L ou ≥5,6 mmol/L; Relação normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤1,5×LSN; Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (TTPA) ≤1,5×LSN; Taxa de depuração de creatinina ≥30 mL/min (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gualt); Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN, ou ≤3 × LSN para pacientes com síndrome de Gilbert ou metástase hepática; Aspartato aminotransferase (AST) e Alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 × LSN ou ≤5 × LSN para o paciente.

6. Pelo menos uma lesão mensurável na linha de base por RECIST v1.1.
7. As mulheres em idade reprodutiva devem ter um teste de gravidez negativo antes da entrada no estudo.
8. Pacientes do sexo feminino e masculino em idade fértil devem concordar em tomar medidas contraceptivas adequadas durante todo o período do estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Mulheres grávidas ou amamentando.
2. Não se recuperou de reações adversas causadas por tratamentos antitumorais anteriores para ≤ grau 1 ou linha de base (consulte NCI CTCAE 5.0), exceto para alopecia, pigmentação e outras toxicidades consideradas sem risco de segurança pelo investigador.
3. Pacientes que já receberam trastuzumabe ou análogos de trastuzumabe e apresentam toxicidade relacionada, resultando em descontinuação permanente.
4. Pacientes com histórico de alergia a qualquer componente (análogos de trastuzumabe, MMAE, citrato de sódio di-hidratado, ácido cítrico mono-hidratado, polissorbato 20, sacarose, etc.) do DP303c.
5. Pacientes com metástase cerebral ou pia-máter; exceto para pacientes com metástases do sistema nervoso central (SNC) nas seguintes condições: não tratado, mas assintomático, ou estado sem progressão em evidências de imagem por pelo menos 4 semanas após o tratamento e não necessitando de terapia hormonal por pelo menos 4 semanas.
6. Pacientes com derrame pleural ou ascite de difícil controle (a frequência de drenagem percutânea é superior a uma vez por semana ou o volume diário de drenagem contínua é ≥500 mL).
7. O paciente teve sangramento gastrointestinal agudo e crônico com hematêmese ou melena dentro de 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo (exceto para pacientes com apenas o teste de sangue oculto nas fezes positivo, mas sem sangramento visível, como melena ou hematêmese).
8. Pacientes com obstrução gastrointestinal.
9. Pacientes com dispneia em repouso induzida por complicações de tumores malignos avançados ou necessidade de oxigenoterapia contínua.
10. História de quaisquer outros tumores malignos dentro de cinco anos (exceto carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer superficial da bexiga, câncer local da próstata, câncer cervical in situ e outros tumores malignos que foram radicalmente removidos e não voltaram).
11. História de pneumonia intersticial/doença pulmonar (não infecciosa) que requer tratamento com esteroides, ou pneumonia intersticial/doença pulmonar atual, ou suspeita de pneumonia intersticial/doença pulmonar que não pode ser excluída por exame de imagem; exceto para pacientes com pneumonite por radiação sem sintomas clínicos após 3 meses de radioterapia.
12. Pacientes que atualmente têm doenças da córnea que requerem medicação ou intervenção cirúrgica, ou têm histórico de doenças graves da córnea, ou não desejam parar de usar lentes de contato durante o estudo.

13. História de insuficiência cardíaca congestiva, angina pectoris instável, arritmia.

    Pacientes com os seguintes defeitos da função cardíaca no momento da inscrição:

    • A classificação da função cardíaca da New York Heart Association (NYHA) é nível III ou IV;
    • Angina não controlada, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição;
    • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% ou limite inferior do normal no ecocardiograma (ECO) ou varredura de detecção multiporta (MUGA);
    • Prolongamento médio do intervalo QT ajustado (masculino>450 ms, feminino>470 ms), intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF).
14. A quantidade cumulativa de exposição prévia a antraciclinas atingiu as seguintes doses: doxorrubicina ou doxorrubicina lipossomal>500 mg/m2; epirrubicina >900 mg/m2; mitoxantrona>120 mg/m2.
15. Neuropatia periférica ≥ grau 2 antes da entrada (consulte NCI CTCAE 5.0).
16. Desequilíbrios eletrolíticos incontroláveis ​​incluem hipocalemia, hipocalcemia ou hipomagnesemia (consulte NCI CTCAE 5.0, grau ≥2).
17. Pacientes com hepatite B ou C ativa (HBsAg positivo, com HBV DNA positivo e ALT continua acima do limite superior da normalidade, sem outras causas de elevação da ALT; HCVAb positivo com HCV RNA superior ao limite superior da normalidade) .
18. Teste positivo para HIV ou sífilis.
19. Os pacientes usaram inibidores fortes do CYP3A4 (medicamentos que aumentam a AUC de substratos específicos do CYP ≥ 5 vezes, ou indutores fortes do CYP3A4 com um período de washout menor que 5 meias-vidas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
20. Os pacientes foram submetidos a cirurgia de grande porte em 4 semanas e não se recuperaram totalmente antes da primeira dose do medicamento do estudo.
21. Quimioterapia, radioterapia, imunoterapia e outros tratamentos antitumorais dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo, dentro de 2 semanas para tratamento de medicina chinesa com indicações antitumorais ou radioterapia paliativa local para metástase óssea e alívio da dor; ou dentro de 5 meias-vidas para fluorouracila oral e drogas direcionadas a moléculas pequenas.
22. Os pacientes receberam outros medicamentos de ensaio clínico dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo.
23. Recebeu anteriormente conjugado de anticorpo-droga direcionado a HER2.
24. Outras doenças ou condições graves ou incontroláveis ​​que possam afetar a avaliação do desfecho primário ou o investigador acredita que a participação neste estudo pode trazer riscos ao paciente.