Studie zur DP303c-Injektion bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Magenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Melden Sie sich freiwillig zur Teilnahme an dieser Studie und unterschreiben Sie die Einwilligungserklärung.
2. Alter ≥18 und ≤75 Jahre, unabhängig vom Geschlecht.

3. Nicht resezierbarer, lokal fortgeschrittener, rezidivierender oder metastasierter Magenkrebs (einschließlich Adenokarzinom des Magen-Ösophagus-Übergangs), bestätigt durch Histopathologie und/oder Zytologie; Patienten, die mindestens die platin- oder taxanbasierte Erstlinienbehandlung erhalten haben (Patienten, bei denen während der neoadjuvanten/adjuvanten Therapie oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Behandlung eine Progression oder ein Rezidiv aufgetreten ist, können teilnehmen. In diesem Fall kann die neoadjuvante/adjuvante Therapie als eine vorangegangene (1st-line) Therapie angerechnet werden; für jede Kohorte in Teil 2 müssen HER2-positive Patientinnen zusätzlich Trastuzumab oder Trastuzumab-Analogon in der bisherigen Erstlinientherapie erhalten.

   Teil 1 Progression unter oder nach ≥ Erstlinienbehandlung, HER2-positiv. Teil 2 Kohorte A: Progression unter oder nach Erstlinienbehandlung, HER2-positiv; Kohorte B: Progression bei oder nach ≥ Zweitlinienbehandlung, HER2-positiv; Kohorte C: Progression unter oder nach ≥ Erstlinienbehandlung, geringe Expression von HER2; Kohorte D: Progression bei oder nach ≥ Erstlinienbehandlung, niedrige HER2-Expression oder HER2-positiv.

   HER2-positive Expression ist definiert als IHC 3+ oder IHC 2+ mit positivem ISH-Test; Niedrige HER2-Expression ist definiert als IHC 1+ oder IHC 2+ mit negativem ISH-Test.

4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Score von 0-1 und Lebenserwartung ≥ 3 Monate.

5. Die Funktion der Hauptorgane muss die folgenden Kriterien innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung erfüllen (keine Bluttransfusion, EPO, G-CSF oder andere medizinische unterstützende Behandlung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten haben):

   Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10 9 /L, Thrombozyten ≥ 100 × 10 9 /L; Hämoglobin ≥90 g/l oder ≥5,6 mmol/l; International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN; Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Kreatinin-Clearance-Rate ≥30 ml/min (berechnet nach Cockcroft-Gualt-Formel); Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN oder ≤ 3 × ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom oder Lebermetastasen; Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN oder ≤ 5 × ULN für den Patienten.

6. Mindestens eine messbare Läsion zu Studienbeginn gemäß RECIST v1.1.
7. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Studieneintritt einen negativen Schwangerschaftstest haben.
8. Weibliche und männliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während des gesamten Studienzeitraums und bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments angemessene Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen.

Ausschlusskriterien:

1. Schwangere oder stillende Frauen.
2. Hat sich nicht von Nebenwirkungen erholt, die durch frühere Antitumorbehandlungen auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert (siehe NCI CTCAE 5.0) verursacht wurden, mit Ausnahme von Alopezie, Pigmentierung und anderer Toxizität, die vom Prüfarzt als kein Sicherheitsrisiko eingestuft wurden.
3. Patienten, die zuvor Trastuzumab oder Trastuzumab-Analoga erhalten haben und eine damit verbundene Toxizität aufweisen, die zu einem dauerhaften Absetzen führt.
4. Patienten mit bekannter Allergie gegen einen der Bestandteile (Trastuzumab-Analoga, MMAE, Natriumcitrat-Dihydrat, Zitronensäure-Monohydrat, Polysorbat 20, Saccharose usw.) von DP303c.
5. Patienten mit Hirn- oder Pia-Mater-Metastasen; außer bei Patienten mit Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) unter den folgenden Bedingungen: unbehandelter, aber asymptomatischer oder progressionsfreier Status in bildgebenden Verfahren für mindestens 4 Wochen nach der Behandlung und ohne Notwendigkeit einer Hormontherapie für mindestens 4 Wochen.
6. Patienten mit Pleuraergüssen oder Aszites, die schwer zu kontrollieren sind (die Häufigkeit der perkutanen Drainage beträgt mehr als einmal pro Woche oder das tägliche Volumen der kontinuierlichen Drainage beträgt ≥500 ml).
7. Der Patient hatte akute und chronische gastrointestinale Blutungen mit Hämatemesis oder Meläna innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments (außer bei Patienten, bei denen nur der Test auf okkultes Blut im Stuhl positiv war, aber ohne sichtbare Blutungen wie Meläna oder Hämatemesis).
8. Patienten mit Magen-Darm-Obstruktion.
9. Patienten mit Dyspnoe im Ruhezustand, die durch Komplikationen fortgeschrittener bösartiger Tumore verursacht werden oder eine kontinuierliche Sauerstofftherapie benötigen.
10. Vorgeschichte anderer bösartiger Tumore innerhalb von fünf Jahren (mit Ausnahme von Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, lokalem Prostatakrebs, Gebärmutterhalskrebs in situ und anderen bösartigen Tumoren, die radikal entfernt wurden und nicht wieder aufgetreten sind).
11. Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) interstitiellen Pneumonie/Lungenerkrankung, die eine Steroidbehandlung erfordert, oder aktuelle interstitielle Pneumonie/Lungenerkrankung oder Verdacht auf interstitielle Pneumonie/Lungenerkrankung, die durch bildgebende Untersuchung nicht ausgeschlossen werden kann; außer bei Patienten mit Strahlenpneumonitis ohne klinische Symptome nach 3 Monaten Strahlentherapie.
12. Patienten, die derzeit an Hornhauterkrankungen leiden, die Medikamente oder einen chirurgischen Eingriff erfordern, oder die eine Vorgeschichte schwerer Hornhauterkrankungen haben oder nicht bereit sind, während der Studie auf das Tragen von Kontaktlinsen zu verzichten.

13. Anamnese von kongestiver Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris, Arrhythmie.

    Patienten mit folgenden Herzfunktionsstörungen zum Zeitpunkt der Einschreibung:

    • Die Herzfunktionsklassifizierung der New York Heart Association (NYHA) ist Level III oder IV;
    • Unkontrollierte Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung;
    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % oder Untergrenze des Normalwerts im Echokardiogramm (ECHO) oder Multi-Gate-Detection-Scan (MUGA);
    • Durchschnittliche adjustierte QT-Intervall-Verlängerung (männlich > 450 ms, weiblich > 470 ms), QT-Intervall korrigiert durch Fridericias Formel (QTcF).
14. Die kumulierte Menge früherer Exposition gegenüber Anthrazyklinen hat die folgenden Dosen erreicht: Doxorubicin oder liposomales Doxorubicin > 500 mg/m2; Epirubicin > 900 mg/m2; Mitoxantron > 120 mg/m2.
15. Periphere Neuropathie ≥ Grad 2 vor Eintritt (siehe NCI CTCAE 5.0).
16. Unkontrollierbare Elektrolytstörungen umfassen Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie (siehe NCI CTCAE 5.0, Grad ≥2).
17. Patienten mit aktiver Hepatitis B oder C (HBsAg-positiv, mit HBV-DNA-positiv und ALT weiterhin über der Obergrenze des Normalwerts, ohne andere Ursachen für eine ALT-Erhöhung; HCVAb-positiv mit HCV-RNA über der Obergrenze des Normalwerts) .
18. Test positiv auf HIV oder Syphilis.
19. Die Patienten haben starke CYP3A4-Inhibitoren angewendet (Arzneimittel, die die AUC spezifischer CYP-Substrate um das ≥ 5-fache erhöhen, oder starke CYP3A4-Induktoren mit einer Auswaschphase von weniger als 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
20. Die Patienten wurden innerhalb von 4 Wochen einer größeren Operation unterzogen und erholten sich vor der ersten Dosis des Studienmedikaments nicht vollständig.
21. Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie und andere Anti-Tumor-Behandlungen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, innerhalb von 2 Wochen für eine Behandlung mit chinesischer Medizin mit Anti-Tumor-Indikationen oder lokale palliative Strahlentherapie für Knochenmetastasen und Schmerzlinderung; oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten für orales Fluorouracil und niedermolekulare zielgerichtete Medikamente.
22. Die Patienten haben innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments andere klinische Studienmedikamente erhalten.
23. Haben zuvor ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat erhalten, das auf HER2 abzielt.
24. Andere schwerwiegende oder unkontrollierbare Krankheiten oder Zustände, die die Bewertung des primären Endpunkts beeinflussen können, oder der Prüfarzt glaubt, dass die Teilnahme an dieser Studie Risiken für den Patienten mit sich bringen kann.