Estudio de inyección de DP303c en pacientes con cáncer gástrico avanzado o metastásico

Criterios de inclusión:

1. Ofrézcase como voluntario para participar en este estudio y firme el formulario de consentimiento informado.
2. Edad ≥18 y ≤75 años, independientemente del sexo.

3. Cáncer gástrico no resecable localmente avanzado, recurrente o metastásico (incluido el adenocarcinoma de la unión gástrico-esofágica) confirmado por histopatología y/o citología; los pacientes han recibido al menos el tratamiento de primera línea basado en platino o taxano (los pacientes que han progresado o recurrido durante la terapia neoadyuvante/adyuvante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento pueden participar). En este caso, la terapia neoadyuvante/adyuvante puede contarse como una terapia previa (primera línea); para cada cohorte en la parte 2, los pacientes HER2 positivos también deben incluir trastuzumab o un análogo de trastuzumab en la terapia de primera línea anterior.

   Parte 1 Progresión durante o después de ≥ tratamiento de primera línea, HER2 positivo. Parte 2 Cohorte A: Progresión durante o después del tratamiento de primera línea, HER2 positivo; Cohorte B: Progresión en o después de ≥ 2da línea de tratamiento, HER2 positivo; Cohorte C: Progresión durante o después del tratamiento de primera línea ≥, baja expresión de HER2; Cohorte D: Progresión durante o después del tratamiento de primera línea ≥, baja expresión de HER2 o HER2 positivo.

   La expresión positiva de HER2 se define como IHC 3+ o IHC 2+ con prueba ISH positiva; La baja expresión de HER2 se define como IHC 1+ o IHC 2+ con prueba ISH negativa.

4. Puntuación del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1 y esperanza de vida ≥ 3 meses.

5. La función de los órganos principales debe cumplir con los siguientes criterios dentro de los 7 días anteriores a la inscripción (no haber recibido una transfusión de sangre, EPO, G-CSF u otro tratamiento médico de apoyo dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio):

   Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×109 /L, Plaquetas ≥100×109 /L; Hemoglobina ≥90 g/L o ≥5,6 mmol/L; Razón internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5×ULN; tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤1,5 ​​× ULN; tasa de aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gualt); Bilirrubina total ≤1,5×LSN, o ≤3×LSN para pacientes con síndrome de Gilbert o metástasis hepática; Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5×LSN, o ≤5×LSN para el paciente.

6. Al menos una lesión medible al inicio según RECIST v1.1.
7. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa antes de ingresar al estudio.
8. Los pacientes femeninos y masculinos en edad fértil deben aceptar tomar medidas anticonceptivas adecuadas durante todo el período del estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Mujeres embarazadas o lactantes.
2. No se ha recuperado de las reacciones adversas causadas por tratamientos antitumorales previos a ≤ grado 1 o al valor inicial (consulte NCI CTCAE 5.0), excepto por alopecia, pigmentación y otra toxicidad que el investigador no considere riesgos de seguridad.
3. Pacientes que han recibido previamente trastuzumab o análogos de trastuzumab y tienen toxicidad relacionada, lo que resulta en una interrupción permanente.
4. Pacientes con antecedentes de alergia a alguno de los componentes (análogos de trastuzumab, MMAE, citrato de sodio dihidrato, ácido cítrico monohidrato, polisorbato 20, sacarosa, etc.) de DP303c.
5. Pacientes con metástasis cerebral o piamadre; excepto para pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC) en las siguientes condiciones: estado sin tratamiento pero asintomático o sin progresión en la evidencia de imágenes durante al menos 4 semanas después del tratamiento y que no requieren terapia hormonal durante al menos 4 semanas.
6. Pacientes con derrames pleurales o ascitis de difícil control (la frecuencia de drenaje percutáneo es superior a una vez por semana, o el volumen diario de drenaje continuo es ≥500 mL).
7. El paciente tuvo hemorragia gastrointestinal aguda y crónica con hematemesis o melena dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio (excepto en pacientes con solo la prueba de sangre oculta en heces positiva, pero sin hemorragia visible como melena o hematemesis).
8. Pacientes con obstrucción gastrointestinal.
9. Pacientes con disnea de reposo inducida por complicaciones de tumores malignos avanzados o necesidad de oxigenoterapia continua.
10. Antecedentes de cualquier otro tumor maligno en los últimos cinco años (excepto carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas de piel, cáncer de vejiga superficial, cáncer de próstata local, cáncer de cuello uterino in situ y otros tumores malignos que se hayan extirpado radicalmente y no hayan recidivado).
11. Antecedentes de neumonía intersticial/enfermedad pulmonar (no infecciosa) que requiere tratamiento con esteroides, o neumonía intersticial/enfermedad pulmonar actual, o sospecha de neumonía intersticial/enfermedad pulmonar que no se puede excluir mediante un examen de imágenes; excepto para pacientes con neumonitis por radiación sin síntomas clínicos después de 3 meses de radioterapia.
12. Pacientes que actualmente tienen enfermedades de la córnea que requieren medicación o intervención quirúrgica, o tienen antecedentes de enfermedades graves de la córnea, o no están dispuestos a dejar de usar lentes de contacto durante el estudio.

13. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho inestable, arritmia.

    Pacientes con los siguientes defectos de la función cardíaca en el momento de la inscripción:

    • La clasificación de la función cardíaca de la New York Heart Association (NYHA) es de nivel III o IV;
    • Angina no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inscripción;
    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) <50% o límite inferior de lo normal en ecocardiograma (ECHO) o exploración de detección de múltiples puertas (MUGA);
    • Prolongación media ajustada del intervalo QT (masculino>450 ms, femenino>470 ms), intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF).
14. La cantidad acumulada de exposición previa a antraciclinas ha alcanzado las siguientes dosis: doxorrubicina o doxorrubicina liposomal> 500 mg/m2; epirrubicina>900 mg/m2; mitoxantrona >120 mg/m2.
15. Neuropatía periférica ≥ grado 2 antes del ingreso (consulte NCI CTCAE 5.0).
16. Los desequilibrios electrolíticos incontrolables incluyen hipopotasemia, hipocalcemia o hipomagnesemia (consulte NCI CTCAE 5.0, grado ≥2).
17. Pacientes con hepatitis B o C activa (HBsAg positivo, con ADN del VHB positivo y la ALT sigue siendo superior al límite superior de la normalidad, sin otras causas de elevación de la ALT; HCVAb positivo con ARN del VHC superior al límite superior de la normalidad) .
18. Prueba positiva para VIH o sífilis.
19. Los pacientes han usado inhibidores potentes de CYP3A4 (medicamentos que aumentan el AUC de sustratos específicos de CYP ≥ 5 veces, o inductores potentes de CYP3A4 con un período de lavado inferior a 5 semividas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
20. Los pacientes se sometieron a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas y no se recuperaron por completo antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
21. Quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia y otros tratamientos antitumorales dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, dentro de las 2 semanas para el tratamiento con medicina china con indicaciones antitumorales o radioterapia paliativa local para la metástasis ósea y el alivio del dolor; o dentro de 5 vidas medias para fluorouracilo oral y fármacos dirigidos de molécula pequeña.
22. Los pacientes han recibido otros medicamentos de ensayos clínicos dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
23. Haber recibido previamente un conjugado de anticuerpo y fármaco dirigido a HER2.
24. Otras enfermedades o condiciones graves o incontrolables que puedan afectar la evaluación del criterio de valoración principal o que el investigador crea que la participación en este estudio puede traer riesgos para el paciente.