Исследование инъекции DP303c у пациентов с запущенным или метастатическим раком желудка

Критерии включения:

1. Добровольно принять участие в этом исследовании и подписать форму информированного согласия.
2. Возраст ≥18 и ≤75 лет, независимо от пола.

3. Нерезектабельный местно-распространенный, рецидивирующий или метастатический рак желудка (включая аденокарциному желудочно-пищеводного перехода), подтвержденный гистопатологическим и/или цитологическим исследованием; пациенты получали, по крайней мере, лечение первой линии на основе платины или таксана (пациенты, у которых прогрессирование или рецидив во время неоадъювантной/адъювантной терапии или в течение 6 месяцев после завершения лечения, могут участвовать). В этом случае неоадъювантная/адъювантная терапия может быть засчитана как одна предыдущая (1-я линия) терапия); для каждой когорты в части 2 HER2-положительные пациенты должны также включать трастузумаб или аналог трастузумаба в предыдущую терапию 1-й линии.

   Часть 1 Прогрессирование во время или после лечения ≥ 1-й линии, положительный результат на HER2. Часть 2 Когорта A: Прогрессирование во время или после лечения 1-й линии, положительный результат на HER2; Когорта B: Прогрессирование на фоне или после ≥ 2-й линии лечения, HER2-положительный; Когорта C: прогрессирование во время или после лечения ≥ 1-й линии, низкая экспрессия HER2; Когорта D: Прогрессирование во время или после лечения ≥ 1-й линии, низкий уровень экспрессии HER2 или положительный результат HER2.

   Положительная экспрессия HER2 определяется как IHC 3+ или IHC 2+ с положительным тестом ISH; Низкая экспрессия HER2 определяется как IHC 1+ или IHC 2+ с отрицательным тестом ISH.

4. Оценка Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1, ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.

5. Функция основных органов должна соответствовать следующим критериям в течение 7 дней до зачисления (не получали переливание крови, ЭПО, Г-КСФ или другое поддерживающее лечение в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата):

   Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5×109/л, тромбоцитов ≥100×109/л; Гемоглобин ≥90 г/л или ≥5,6 ммоль/л; Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤1,5×ВГН; Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5×ВГН; Скорость клиренса креатинина ≥30 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта-Гуальта); Общий билирубин ≤1,5×ВГН или ≤3×ВГН для пациентов с синдромом Жильбера или метастазами в печень; Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5×ВГН или ≤5×ВГН для пациента.

6. По крайней мере одно измеримое поражение на исходном уровне согласно RECIST v1.1.
7. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность до включения в исследование.
8. Пациенты женского и мужского пола детородного возраста должны согласиться принимать адекватные меры контрацепции в течение всего периода исследования и в течение не менее 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Беременные или кормящие женщины.
2. Не оправился от побочных реакций, вызванных предыдущим противоопухолевым лечением, до степени ≤ 1 или исходного уровня (см. NCI CTCAE 5.0), за исключением алопеции, пигментации и других токсических явлений, которые, по мнению исследователя, не представляют риска для безопасности.
3. Пациенты, которые ранее получали трастузумаб или аналоги трастузумаба и имеют связанную с этим токсичность, что приводит к постоянному прекращению лечения.
4. Пациенты с историей аллергии на какие-либо компоненты (аналоги трастузумаба, MMAE, дигидрат цитрата натрия, моногидрат лимонной кислоты, полисорбат 20, сахарозу и др.) DP303c.
5. Пациенты с метастазами в мозг или мягкую мозговую оболочку; за исключением пациентов с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) при следующих состояниях: отсутствие лечения, но бессимптомное течение или отсутствие прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум 4 недель после лечения и отсутствие необходимости гормональной терапии в течение как минимум 4 недель.
6. Пациенты с трудноконтролируемым плевральным выпотом или асцитом (частота чрескожного дренирования более 1 раза в неделю, либо суточный объем непрерывного дренирования ≥500 мл).
7. У пациента было острое и хроническое желудочно-кишечное кровотечение с кровавой рвотой или меленой в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата (за исключением пациентов с положительным результатом анализа кала только на скрытую кровь, но без видимых кровотечений, таких как мелена или кровавая рвота).
8. Больные с желудочно-кишечной непроходимостью.
9. Пациенты с одышкой в ​​покое, вызванной осложнениями запущенных злокачественных опухолей или потребностью в постоянной оксигенотерапии.
10. Любые другие злокачественные опухоли в анамнезе в течение пяти лет (за исключением базально-клеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, локального рака предстательной железы, рака шейки матки in situ и других злокачественных опухолей, которые были радикально удалены и не рецидивировали).
11. Наличие в анамнезе (неинфекционной) интерстициальной пневмонии/заболевания легких, требующих лечения стероидами, или текущей интерстициальной пневмонии/заболевания легких, или подозрения на интерстициальную пневмонию/заболевание легких, которое нельзя исключить с помощью визуализирующего обследования; за исключением пациентов с лучевым пневмонитом без клинических симптомов после 3 мес лучевой терапии.
12. Пациенты, которые в настоящее время имеют заболевания роговицы, требующие медикаментозного или хирургического вмешательства, или имеют серьезные заболевания роговицы в анамнезе, или не желают прекращать ношение контактных линз во время исследования.

13. В анамнезе застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, аритмия.

    Пациенты со следующими дефектами сердечной функции на момент включения:

    • Классификация функции сердца Нью-Йоркской кардиологической ассоциацией (NYHA) относится к уровню III или IV;
    • Неконтролируемая стенокардия, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование;
    • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50% или нижняя граница нормы по эхокардиограмме (ЭХО) или сканированию с множественными воротами (MUGA);
    • Среднее скорректированное удлинение интервала QT (мужчины > 450 мс, женщины > 470 мс), интервал QT скорректирован по формуле Фридериции (QTcF).
14. Совокупное количество предыдущего воздействия антрациклинов достигло следующих доз: доксорубицин или липосомальный доксорубицин> 500 мг/м2; эпирубицин >900 мг/м2; митоксантрон > 120 мг/м2.
15. Периферическая невропатия ≥ 2 степени до поступления (см. NCI CTCAE 5.0).
16. Неконтролируемый электролитный дисбаланс включает гипокалиемию, гипокальциемию или гипомагниемию (см. NCI CTCAE 5.0, ≥2 степени).
17. Пациенты с активным гепатитом B или C (HBsAg-позитивный, с HBV-ДНК-положительным, и АЛТ продолжает оставаться выше верхней границы нормы, без других причин повышения АЛТ; HCVAb-положительный с РНК HCV выше верхней границы нормы) .
18. Положительный результат теста на ВИЧ или сифилис.
19. Пациенты применяли сильные ингибиторы CYP3A4 (препараты, увеличивающие AUC специфических субстратов CYP в ≥ 5 раз, или сильные индукторы CYP3A4 с периодом вымывания менее 5 периодов полувыведения перед приемом первой дозы исследуемого препарата.
20. Пациенты перенесли серьезную операцию в течение 4 недель и не выздоравливали полностью до первой дозы исследуемого препарата.
21. Химиотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия и другие противоопухолевые методы лечения в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата, в течение 2 недель для лечения китайской медициной с противоопухолевыми показаниями или местной паллиативной лучевой терапии для метастазов в кости и облегчения боли; или в течение 5 периодов полувыведения для перорального фторурацила и низкомолекулярных таргетных препаратов.
22. Пациенты получали другие препараты для клинических испытаний в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
23. Ранее получали конъюгат антитела с лекарственным средством, нацеленным на HER2.
24. Другие серьезные или неконтролируемые заболевания или состояния, которые могут повлиять на оценку первичной конечной точки или, по мнению исследователя, участие в этом исследовании может представлять риск для пациента.