BATokiner som biomarkører for brunt fett hos mennesker

Fett spiller en grunnleggende rolle i å regulere metabolsk helse på grunn av dets kapasitet til å lagre overflødige kalorier (hvitt fettvev; WAT) eller brenne dem for å produsere varme (brunt fettvev, BAT). Mens hvite fettceller er lokalisert i avleiringer under huden (subkutant) eller rundt de indre organene (viscerale) og utvider seg med fedme, bor brune fettceller hovedsakelig i det dype halsområdet og har utviklet seg til å gjøre drivstoff til varme (en prosess som kalles termogenese). ) når den aktiveres av miljøkulde. Denne kaloriforbrennende egenskapen til BAT antyder at det er en type "godt fett" som kan beskytte oss mot tilstander som fedme. Et vell av musedata bekrefter at aktivering av BAT via kuldeeksponering gir betydelige helsemessige fordeler for forsøksdyr, inkludert beskyttelse mot diett-indusert fedme og forbedret glukosemetabolisme. BAT har først nylig blitt oppdaget hos voksne mennesker, noe som har ført til forsøk på å forstå dens fysiologi og undersøke om aktiviteten kan manipuleres for å behandle metabolske sykdommer. Spesielt, i tillegg til å lagre eller forbrenne fett, skiller fettvev ut et stort antall hormonlignende faktorer i blodet, kjent for å påvirke blodsukkernivået og insulinfølsomheten (adiponectin, adipsin) samt appetitt og energiforbruk (leptin). Selv om mange slike faktorer har blitt identifisert i hvitt fett, er lite kjent om proteinene som skilles ut fra brunt fett, spesielt hos mennesker.

I en nylig studie av 52 000 pasienter med 18-FDG-PET/CT-skanninger for å identifisere tilstedeværelsen av brunt fett, fant vi at BAT+-individer hadde betydelig reduserte sjanser for type 2-diabetes (T2D), koronararteriesykdom og kongestiv hjertesvikt, sammenlignet med matchede individer som ikke hadde brunt fett. En mindre uavhengig studie viste at kortvarig aktivering av BAT med kjølejakker forbedret insulinfølsomheten betydelig hos T2D-pasienter. Disse funnene avslører samlet at BAT har et ekstraordinært potensial for å påvirke metabolsk helse hos mennesker.

Metabolske fordeler knyttet til BAT kan ikke forklares med generering av varme (termogenese) alene. Nye bevis tyder på at BAT skiller ut spesifikke molekyler i blodet. En rekke av disse såkalte brune adipokinene (eller BATokinene) har nå blitt oppdaget hos mus og har vist seg å ha en positiv innvirkning på hele kroppens glukosemetabolisme og leverfunksjon, og redusere følsomheten for metabolsk sykdom. Imidlertid har ikke "sekretomet" av brunt fett blitt godt studert hos mennesker, og derfor er relevansen til disse BATokinene for vår fysiologi fortsatt uklar. Til støtte for denne uutforskede forskningsveien avslører genuttrykksdata fra dyphals-BAT-biopsier at >1000 molekyler potensielt kan skilles ut fra BAT hos mennesker, og 431 ble identifisert som frigjort fra menneskelige BAT-celler i en tallerken, men en omfattende validering av disse proteinene i blodprøver fra deltakere med aktivert BAT mangler.

Målet med denne studien er å identifisere et panel av plasmaproteiner indusert av aktivering av brunt fett hos unge friske menneskelige deltakere og gi pilotdata for en større biomarkørstudie. Vi vil bruke nye objektive multipleksverktøy for å identifisere opptil 7000 unike proteiner med ulik overflod, i emner før og etter avkjøling. Ved å bruke disse dataene vil vi kunne identifisere vanlige sirkulerende faktorer som korrelerer med BAT-aktivering, og deretter sammenligne dem med eksisterende genekspresjonsdata for å finne polypeptider som skilles ut, utskilles eller på annen måte frigjøres spesifikt av BAT. Mens denne studien vil fokusere på identifisering av proteiner, har vi også potensial til å kartlegge små molekylmetabolitter som skilles ut i sirkulasjonen. Denne listen over BATokiner vil bli instrumentell for validering og retro-oversettelse av musedata fra laboratoriet vårt og det større vitenskapelige samfunnet som er interessert i de metabolske fordelene som BAT formidler. I tillegg til oppdagelsen av potensielle terapeutiske mål, kan blodskjermen bli en verdifull dataplattform for kliniske biomarkører av brunt fett. Siden dagens metoder for BAT-deteksjon hos mennesker er avhengige av dype nakkebiopsier og/eller kostbare 18-FDG-PET/CT-skanninger, vil identifisering av blodfaktorer som sirkulerer proporsjonalt med BAT-aktivitet eller korrelerer med tilstedeværelsen eller mengden av BAT tilby en kostnad- effektivt, ikke-invasivt alternativ hos menneskelige deltakere.