BATokiinit ruskean rasvan biomarkkereina ihmisissä

Rasvalla on keskeinen rooli aineenvaihdunnan terveyden säätelyssä, koska se pystyy varastoimaan ylimääräisiä kaloreita (valkoinen rasvakudos; WAT) tai polttamaan niitä lämmön tuottamiseksi (ruskea rasvakudos, BAT). Vaikka valkoiset rasvasolut sijaitsevat kerrostumissa ihon alla (ihonalaiset) tai sisäelinten ympärillä (viskeraaliset) ja lisääntyvät liikalihavuuden myötä, ruskeat rasvasolut sijaitsevat pääasiassa syvällä kaulan alueella ja ovat kehittyneet muuttamaan polttoainetta lämmöksi (prosessia kutsutaan termogeneesiksi). ), kun se aktivoituu ympäristön kylmän vaikutuksesta. Tämä BAT:n kaloreita polttava ominaisuus viittaa siihen, että se on eräänlainen "hyvä rasva", joka voi suojella meitä sairauksilta, kuten liikalihavuudelle. Lukuisat hiiristä saadut tiedot vahvistavat, että BAT-tekniikan aktivointi kylmäaltistuksen kautta tarjoaa merkittäviä terveyshyötyjä koe-eläimille, mukaan lukien suojan ruokavalion aiheuttamalta liikalihavuudelle ja parantuneen glukoosiaineenvaihdunnan. BAT on havaittu vasta äskettäin aikuisilla ihmisillä, mikä on johtanut pyrkimyksiin ymmärtää sen fysiologiaa ja tutkia, voidaanko sen aktiivisuutta manipuloida aineenvaihduntasairauksien hoitoon. On huomattava, että rasvan varastoinnin tai polton lisäksi rasvakudos erittää verenkiertoon lukuisia hormonin kaltaisia ​​tekijöitä, joiden tiedetään vaikuttavan verensokeritasoihin ja insuliiniherkkyyteen (adiponektiini, adipsiini) sekä ruokahaluun ja energiankulutukseen (leptiini). Vaikka valkoisesta rasvasta on tunnistettu monia tällaisia ​​tekijöitä, ruskeasta rasvasta erittyneistä proteiineista tiedetään vain vähän, erityisesti ihmisillä.

Äskettäisessä tutkimuksessa 52 000 potilaalla, joilla oli 18-FDG-PET/CT-skannaukset ruskean rasvan havaitsemiseksi, havaitsimme, että BAT+-henkilöillä oli merkittävästi vähentynyt tyypin 2 diabeteksen (T2D), sepelvaltimotaudin ja kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan todennäköisyys. verrattuna vastaaviin henkilöihin, joilla ei ollut ruskeaa rasvaa. Pienempi riippumaton tutkimus osoitti, että BAT:n lyhytaikainen aktivointi jäähdytysvaipalla paransi merkittävästi insuliiniherkkyyttä T2D-potilailla. Nämä havainnot paljastavat yhdessä, että BAT-tekniikalla on poikkeuksellisen suuri vaikutus ihmisten aineenvaihduntaterveyteen.

Parhaaseen käytettävissä olevaan tekniikkaan liittyviä aineenvaihduntahyötyjä ei voida selittää pelkästään lämmön syntymisellä (termogeneesillä). Uudet todisteet viittaavat siihen, että BAT erittää tiettyjä molekyylejä verenkiertoon. Useita näistä niin sanotuista ruskeista adipokiineista (tai BATokiineista) on nyt löydetty hiiristä, ja niiden on osoitettu vaikuttavan positiivisesti koko kehon glukoosiaineenvaihduntaan ja maksan toimintaan vähentäen alttiutta aineenvaihduntasairauksille. Ruskean rasvan "eritystä" ei kuitenkaan ole tutkittu hyvin ihmisillä, ja siksi näiden BATokiinien merkitys fysiologiallemme on edelleen epäselvä. Tämän tutkimattoman tutkimustien tueksi syvän kaulan BAT-biopsioista saadut geeniekspressiotiedot paljastavat, että yli 1 000 molekyyliä voi mahdollisesti erittyä BAT:sta ihmisillä, ja 431 molekyyliä tunnistettiin vapautuvan ihmisen BAT-soluista astiassa, mutta kattava validointi. näistä proteiineista puuttuu aktivoidun BAT:n omaavien osallistujien verinäytteistä.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on tunnistaa plasmaproteiinien paneeli, jonka ruskean rasvan aktivaatio indusoi nuorilla terveillä ihmisillä, ja tarjota pilottitietoja laajempaa biomarkkeritutkimusta varten. Käytämme uusia puolueettomia multipleksityökaluja tunnistaaksemme jopa 7 000 ainutlaatuista proteiinia, joiden määrä vaihtelee koehenkilöistä ennen ja jälkeen jäähdytyksen. Näitä tietoja käyttämällä pystymme tunnistamaan yleisiä kiertäviä tekijöitä, jotka korreloivat BAT:n aktivaation kanssa, ja verrata niitä myöhemmin olemassa oleviin geeniekspressiotietoihin löytääksemme polypeptidejä, joita BAT erittää, erittää tai muuten vapauttaa spesifisesti. Vaikka tämä tutkimus keskittyy proteiinien tunnistamiseen, meillä on myös potentiaalia tutkia verenkiertoon erittyviä pienimolekyylisiä metaboliitteja. Tämä BATokine-luettelo tulee olemaan hyödyllinen laboratoriomme ja BAT:n välittämistä metabolisista eduista kiinnostuneille hiiritietojen validoinnissa ja retro-käännöksissä. Mahdollisten terapeuttisten kohteiden löytämisen lisäksi verinäytöstä voi tulla arvokas tietoalusta ruskean rasvan kliinisille biomarkkereille. Koska nykyiset parhaiden käytettävissä olevien tekniikoiden havaitsemismenetelmät ihmisillä perustuvat syvän kaulan biopsiaan ja/tai kalliisiin 18-FDG-PET/CT-skannauksiin, BAT-aktiivisuuteen verrannollisesti kiertävien tai BAT:n läsnäolon tai määrän kanssa korreloivien veritekijöiden tunnistaminen tarjoaisi kustannuksia. tehokas, ei-invasiivinen vaihtoehto ihmisillä.