BATokine als Biomarker für braunes Fett beim Menschen

Fett spielt eine grundlegende Rolle bei der Regulierung der Stoffwechselgesundheit aufgrund seiner Fähigkeit, überschüssige Kalorien zu speichern (weißes Fettgewebe; WAT) oder sie zu verbrennen, um Wärme zu erzeugen (braunes Fettgewebe, BAT). Während sich weiße Fettzellen in Ablagerungen unter der Haut (subkutan) oder um die inneren Organe (viszeral) befinden und sich bei Fettleibigkeit ausdehnen, befinden sich braune Fettzellen überwiegend im tiefen Halsbereich und haben sich entwickelt, um Brennstoff in Wärme umzuwandeln (ein Prozess, der als Thermogenese bezeichnet wird). ) bei Aktivierung durch Umgebungskälte. Diese kalorienverbrennende Eigenschaft von BAT deutet darauf hin, dass es sich um eine Art „gutes Fett“ handelt, das uns vor Krankheiten wie Fettleibigkeit schützen kann. Eine Fülle von Mausdaten bestätigt, dass die Aktivierung von BAT durch Kälteeinwirkung erhebliche gesundheitliche Vorteile für Versuchstiere bietet, einschließlich Schutz vor ernährungsbedingter Fettleibigkeit und verbessertem Glukosestoffwechsel. BAT wurde erst kürzlich bei erwachsenen Menschen nachgewiesen, was zu Bemühungen geführt hat, seine Physiologie zu verstehen und zu untersuchen, ob seine Aktivität zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen manipuliert werden kann. Bemerkenswert ist, dass Fettgewebe zusätzlich zur Speicherung oder Verbrennung von Fett eine große Anzahl hormonähnlicher Faktoren in den Blutkreislauf absondert, von denen bekannt ist, dass sie den Blutzuckerspiegel und die Insulinsensitivität (Adiponectin, Adipsin) sowie den Appetit und den Energieverbrauch (Leptin) beeinflussen. Obwohl viele solcher Faktoren in weißem Fett identifiziert wurden, ist wenig über die Proteine ​​bekannt, die von braunem Fett abgesondert werden, insbesondere beim Menschen.

In einer kürzlich durchgeführten Studie mit 52.000 Patienten mit 18-FDG-PET/CT-Scans zur Identifizierung des Vorhandenseins von braunem Fett fanden wir, dass BAT+-Personen ein signifikant geringeres Risiko für Typ-2-Diabetes (T2D), koronare Herzkrankheit und kongestive Herzinsuffizienz aufwiesen. im Vergleich zu passenden Personen, die kein braunes Fett hatten. Eine kleinere unabhängige Studie zeigte, dass die kurzfristige Aktivierung von BAT mit Kühlmänteln die Insulinsensitivität bei T2D-Patienten signifikant verbesserte. Diese Ergebnisse zeigen gemeinsam, dass BAT ein außerordentliches Potenzial hat, die metabolische Gesundheit beim Menschen zu beeinflussen.

Mit BAT verbundene metabolische Vorteile lassen sich nicht allein durch die Wärmeerzeugung (Thermogenese) erklären. Neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass BAT spezifische Moleküle in den Blutkreislauf absondert. Eine Reihe dieser sogenannten braunen Adipokine (oder BATokine) wurden jetzt bei Mäusen entdeckt und haben nachweislich einen positiven Einfluss auf den Glukosestoffwechsel und die Leberfunktion im ganzen Körper, wodurch die Anfälligkeit für Stoffwechselerkrankungen verringert wird. Das „Sekretom“ des braunen Fetts wurde jedoch beim Menschen nicht gut untersucht, und daher bleibt die Relevanz dieser BATokine für unsere Physiologie unklar. Zur Unterstützung dieses unerforschten Forschungsweges zeigen Genexpressionsdaten aus Tiefhals-BAT-Biopsien, dass >1.000 Moleküle potenziell von BAT beim Menschen ausgeschieden werden könnten, und 431 wurden als aus menschlichen BAT-Zellen in einer Schale freigesetzt identifiziert, aber eine umfassende Validierung dieser Proteine ​​in Blutproben von Teilnehmern mit aktiviertem BAT fehlt.

Das Ziel dieser Studie ist es, eine Reihe von Plasmaproteinen zu identifizieren, die durch die Aktivierung von braunem Fett bei jungen gesunden menschlichen Teilnehmern induziert werden, und Pilotdaten für eine größere Biomarkerstudie bereitzustellen. Wir werden neuartige, unvoreingenommene Multiplex-Tools einsetzen, um bis zu 7.000 einzigartige Proteine ​​unterschiedlicher Häufigkeit bei Probanden vor und nach dem Abkühlen zu identifizieren. Anhand dieser Daten werden wir in der Lage sein, gemeinsame zirkulierende Faktoren zu identifizieren, die mit der BAT-Aktivierung korrelieren, und sie anschließend mit bereits vorhandenen Genexpressionsdaten vergleichen, um Polypeptide zu finden, die spezifisch von BAT sekretiert, ausgeschieden oder anderweitig freigesetzt werden. Während sich diese Studie auf die Identifizierung von Proteinen konzentriert, haben wir auch das Potenzial, niedermolekulare Metaboliten zu untersuchen, die in den Kreislauf ausgeschieden werden. Diese Liste von BATokinen wird für die Validierung und Rückübersetzung von Mausdaten aus unserem Labor und der größeren wissenschaftlichen Gemeinschaft, die an den metabolischen Vorteilen von BAT interessiert ist, von Nutzen sein. Neben der Entdeckung potenzieller therapeutischer Ziele könnte das Blutscreening zu einer wertvollen Datenplattform für klinische Biomarker für braunes Fett werden. Da die derzeitigen Methoden zum Nachweis von BAT beim Menschen auf tiefen Halsbiopsien und/oder kostspieligen 18-FDG-PET/CT-Scans beruhen, würde die Identifizierung von Blutfaktoren, die proportional zur BAT-Aktivität zirkulieren oder mit dem Vorhandensein oder der Menge von BAT korrelieren, eine kostengünstige Alternative darstellen. wirksame, nicht-invasive Alternative bei menschlichen Teilnehmern.