BATokines como biomarcadores de grasa parda en humanos
Identificación de factores sanguíneos derivados de la grasa parda como biomarcadores de salud metabólica en humanos
El tejido adiposo marrón (BAT) quema el exceso de calorías para producir calor en respuesta al frío ambiental. La creciente evidencia de estudios en roedores y humanos sugiere que la presencia y la activación de la grasa parda son mucho más beneficiosas para el metabolismo de todo el cuerpo y la salud cardiometabólica de lo que se creía anteriormente. A pesar de las claras asociaciones entre la grasa parda y la salud metabólica, nos faltan ambos: medios rentables para detectar la grasa parda en humanos, así como conocimientos completos sobre cómo la grasa parda facilita el metabolismo a nivel molecular en humanos.
La evidencia emergente sugiere que los beneficios de la activación de la grasa parda están mediados, al menos en parte, por la secreción de moléculas específicas en el torrente sanguíneo que envían señales a los órganos metabólicamente activos, como el músculo esquelético, el hígado y el cerebro. Varias de estas llamadas adipocinas marrones (o BATokinas) ahora se han descubierto en ratones y se ha demostrado que tienen un impacto positivo en la homeostasis de la glucosa, la función hepática y muscular. Las biopsias de grasa parda del cuello profundo humano revelan que > 1000 moléculas podrían secretarse potencialmente a partir de la grasa parda, y > 400 son liberadas por las células de grasa parda humana en un plato, lo que representa una gran oportunidad para el descubrimiento de alto valor traslacional.
Aquí, nuestro objetivo es identificar una pantalla de primeros biomarcadores sanguíneos potenciales de grasa parda en humanos jóvenes sanos. Esto se logrará mediante el análisis de proteínas plasmáticas en sujetos con "grasa parda inactiva" (tibia) y "grasa parda activada" (exposición al frío de 3 horas, chalecos refrigerantes) utilizando tecnologías de alto rendimiento (SOMAscan y O-link) para identificar la temperatura. -moléculas sensibles enriquecidas con grasa marrón. Estos datos preliminares guiarán un estudio de seguimiento más amplio en el que prevemos estudiar sujetos delgados y obesos (sensibles a la insulina y resistentes a la insulina) de varios grupos de edad y raza/etnicidad. Las BATokinas humanas identificadas aquí se convertirán en objetivos principales para la manipulación en animales de experimentación para evaluar su potencial terapéutico contra la obesidad, la DT2 y las enfermedades asociadas. Además, dado que los métodos actuales de detección de grasa parda en humanos se basan en biopsias profundas del cuello o costosas exploraciones con 18-FDG-PET/CT, la identificación de biomarcadores sanguíneos de grasa parda ofrecería una alternativa rentable y no invasiva para la predicción de la salud metabólica. Inhumanos.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La grasa juega un papel fundamental en la regulación de la salud metabólica debido a su capacidad para almacenar el exceso de calorías (tejido adiposo blanco; WAT) o quemarlas para producir calor (tejido adiposo marrón, BAT). Mientras que las células grasas blancas se encuentran en depósitos debajo de la piel (subcutáneas) o alrededor de los órganos internos (viscerales) y se expanden con la obesidad, las células grasas marrones residen predominantemente en el área profunda del cuello y han evolucionado para convertir el combustible en calor (un proceso denominado termogénesis). ) cuando se activa por el frío ambiental. Esta propiedad de quema de calorías de BAT sugiere que es un tipo de "grasa buena" que puede protegernos de condiciones como la obesidad. Una gran cantidad de datos en ratones confirma que la activación de BAT a través de la exposición al frío brinda importantes beneficios para la salud de los animales de experimentación, incluida la protección contra la obesidad inducida por la dieta y la mejora del metabolismo de la glucosa. BAT se ha detectado recientemente en humanos adultos, lo que ha dado lugar a esfuerzos para comprender su fisiología e investigar si su actividad puede manipularse para tratar enfermedades metabólicas. En particular, además de almacenar o quemar grasa, el tejido adiposo secreta una gran cantidad de factores similares a las hormonas en el torrente sanguíneo, que se sabe que afectan los niveles de glucosa en sangre y la sensibilidad a la insulina (adiponectina, adipsina), así como el apetito y el gasto de energía (leptina). Aunque se han identificado muchos de estos factores en la grasa blanca, se sabe poco sobre las proteínas secretadas por la grasa parda, particularmente en humanos.
En un estudio reciente de 52 000 pacientes con 18-FDG-PET/CT para identificar la presencia de grasa parda, encontramos que las personas BAT+ tenían probabilidades significativamente reducidas de diabetes tipo 2 (T2D), enfermedad de las arterias coronarias e insuficiencia cardíaca congestiva, en comparación con individuos emparejados que no tenían grasa parda. Un estudio independiente más pequeño demostró que la activación a corto plazo de BAT con camisas de enfriamiento mejoró significativamente la sensibilidad a la insulina en pacientes con DT2. Estos hallazgos revelan colectivamente que BAT tiene un potencial extraordinario para impactar la salud metabólica en humanos.
Los beneficios metabólicos relacionados con BAT no pueden explicarse únicamente por la generación de calor (termogénesis). La evidencia emergente sugiere que BAT secreta moléculas específicas en el torrente sanguíneo. Varias de estas llamadas adipocinas marrones (o BATokinas) ahora se han descubierto en ratones y se ha demostrado que tienen un impacto positivo en el metabolismo de la glucosa en todo el cuerpo y la función hepática, reduciendo la susceptibilidad a la enfermedad metabólica. Sin embargo, el "secretoma" de la grasa parda no ha sido bien estudiado en humanos y, por lo tanto, la relevancia de estas BATokinas para nuestra fisiología sigue sin estar clara. En apoyo de esta vía de investigación inexplorada, los datos de expresión génica de biopsias de BAT de cuello profundo revelan que >1000 moléculas podrían secretarse potencialmente de BAT en humanos, y se identificaron 431 como liberadas de células BAT humanas en un plato, pero una validación exhaustiva de estas proteínas en muestras de sangre de participantes con BAT activado falta.
El objetivo de este estudio es identificar un panel de proteínas plasmáticas inducidas por la activación de la grasa parda en participantes humanos jóvenes sanos y proporcionar datos piloto para un estudio de biomarcadores más amplio. Emplearemos nuevas herramientas multiplex imparciales para identificar hasta 7000 proteínas únicas de diversas abundancias, en sujetos antes y después del enfriamiento. Con estos datos, podremos identificar factores circulantes comunes que se correlacionan con la activación de BAT y, posteriormente, compararlos con datos de expresión génica preexistentes para encontrar polipéptidos secretados, eliminados o liberados específicamente por BAT. Si bien este estudio se centrará en la identificación de proteínas, también tenemos el potencial para estudiar los metabolitos de moléculas pequeñas secretados en la circulación. Esta lista de BATokines se volverá fundamental para la validación y la retrotraducción de datos de ratones de nuestro laboratorio y de la comunidad científica en general interesada en los beneficios metabólicos que transmite BAT. Además del descubrimiento de objetivos terapéuticos potenciales, el análisis de sangre puede convertirse en una valiosa plataforma de datos para biomarcadores clínicos de grasa parda. Dado que los métodos actuales de detección de BAT en humanos se basan en biopsias profundas del cuello y/o exploraciones costosas con 18-FDG-PET/CT, la identificación de factores sanguíneos que circulan proporcionalmente a la actividad de BAT o se correlacionan con la presencia o cantidad de BAT ofrecería un costo- alternativa eficaz y no invasiva en participantes humanos.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10065
- The Rockefeller University Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad entre 18 y 28
- IMC >20 y < 25
Criterio de exclusión:
- Diabetes tipo I o II (autoinforme)
- Diagnóstico de enfermedad tiroidea (incluyendo bocio, hipertiroidismo, hipotiroidismo, tiroiditis) (autoinforme)
- Diagnóstico de cáncer, incluido el cáncer de piel (autoinforme)
- Diagnóstico o evidencia de síndrome de Raynaud o esclerosis sistémica (autoinforme)
- Diagnóstico anterior o actual de infección por SARS-Cov-2/COVID-19 (secundario a respuestas inmunitarias desconocidas)
- Cualquier administración de vacuna dentro de las dos semanas anteriores al procedimiento del estudio.
- actualmente embarazada
- Actualmente tomando algún medicamento recetado que no sean anticonceptivos orales
- No se aceptan tratamientos para bajar de peso o cualquier otro suplemento que pueda alterar el peso o el metabolismo (se aceptan las vitaminas)
- Ha consumido nicotina (fumar, inhalar, ingerir) en los últimos 6 meses
- Ha consumido drogas ilícitas en los últimos 6 meses
- Cualquier condición médica, psicológica o social que, en opinión de los investigadores principales, pondría en peligro la salud o el bienestar del participante durante el procedimiento del estudio o la integridad de los datos.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Exposición al frío
El procedimiento del chaleco frío: la primera extracción de sangre se realizará a los participantes antes del procedimiento de enfriamiento (tiempo 0, 30 ml de sangre).
A continuación, se solicitará a los participantes que se pongan la bata hospitalaria y se les colocará el chaleco refrigerante.
Dado que los escalofríos musculares son una forma alternativa de producción de calor (termogénesis esquelética), primero determinaremos el "umbral de escalofríos" individual para cada participante (la temperatura tolerable más baja; normalmente 14 °C/57,2 F), según el informe de los participantes y la observación directa.
El chaleco frío se mantendrá puesto durante 3 horas con una temperatura ajustada a la temperatura tolerable más baja (umbral de escalofríos +2°C (~16-17°C / 60.8F-62.6F)
y la temperatura corporal será monitoreada por un termómetro timpánico.
Después de 3 horas, se extraerán 30 mL de sangre (Tiempo 180 min).
Todos los participantes volverán a calentarse con mantas después de que se haya completado el enfriamiento y se les ofrecerá una bebida caliente y un refrigerio.
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Se le colocará al participante un chaleco frío (que consta de un chaleco portátil CFA perfundido con agua, tamaño S-M o M-L con correas ajustables Polar Products, Stow, OH; unido a un pequeño depósito "refrigerador" para hacer circular agua fría entre el chaleco y el enfriador; Enlace del producto: https://www.polarproducts.com/polarshop/pc/CoolOR-13-Quart-System-with-Arctic-Chiller-p24757.htm Este producto es seguro y recomendado por las pautas experimentales y los criterios BARCIST para estudios BAT en humanos. Tenga en cuenta que el chaleco refrigerante se limpiará entre participantes de acuerdo con las pautas del fabricante que se encuentran aquí: https://www.polarproducts.com/polarshop/pc/catalog/pdf/Polar_CoolFlow_Manual.pdf. Brevemente, el chaleco se lavará a mano con un detergente suave y agua jabonosa tibia y se secará al aire. Luego, el chaleco se almacenará en un ambiente limpio y seco con ventilación. |
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Comparador activo: Procedimiento en ayunas sin enfriamiento
Este brazo se agregó para excluir los efectos del ayuno prolongado en los analitos sanguíneos. Se volverá a invitar a los participantes previamente inscritos a donar sangre después de 12 horas de ayuno y 3 horas más tarde (15 horas de ayuno) sin el procedimiento de enfriamiento. Se volverá a dar el consentimiento a los participantes para esta cita de laboratorio. La noche anterior a la visita, se indicará a los participantes que ayunen a partir de las 22:00 horas. Al momento de la visita se tomarán signos vitales y medidas antropomórficas. Extracción de sangre: La primera extracción de sangre se realizará por la mañana. Luego se le pedirá al participante que se siente en la sala de procedimientos durante 3 horas a temperatura ambiente; la segunda extracción de sangre tendrá lugar después de 3 horas. Se extraerá un total de 38 ml de sangre. La sangre se utilizará para laboratorios clínicos (glucosa en ayunas, Hba1c, TSH, TG) e investigación. |
Se solicitará a los participantes que se abstengan de alimentos y bebidas calóricas durante la noche (a partir de las 10 p. m.) antes de la visita al hospital.
Luego se extraerá sangre a la mañana siguiente (entre las 8 y las 9 a. m.) y 3 horas más tarde (entre las 11 a. m. y el mediodía).
Los participantes se sentarán en una habitación con temperatura ambiente (temperatura ambiente sin refrigeración) entre las dos extracciones de sangre.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Identificación del proteoma sanguíneo regulado por frío
Periodo de tiempo: Antes y después de un procedimiento de enfriamiento de 3 horas
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La espectrometría de masas genera una lista de proteínas para cada muestra.
Compararemos la cantidad de cambio antes y después del enfriamiento: un cambio real se define como 1,5 veces.
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Antes y después de un procedimiento de enfriamiento de 3 horas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambios en el procedimiento de posenfriamiento de HbA1c mediante el ensayo de absorbancia
Periodo de tiempo: Antes y después de un procedimiento de enfriamiento de 3 horas
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Ensayo de absorbancia
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Antes y después de un procedimiento de enfriamiento de 3 horas
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Cambios en el procedimiento de enfriamiento posterior de la insulina mediante ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA)
Periodo de tiempo: Antes y después de un procedimiento de enfriamiento de 3 horas
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ELISA
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Antes y después de un procedimiento de enfriamiento de 3 horas
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Cambios en los triglicéridos después del procedimiento de enfriamiento usando el ensayo de absorbancia
Periodo de tiempo: Antes y después de un procedimiento de enfriamiento de 3 horas
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Ensayo de absorbancia
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Antes y después de un procedimiento de enfriamiento de 3 horas
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Cambios en el procedimiento de posenfriamiento de TSH usando el ensayo de absorbancia
Periodo de tiempo: Antes y después de un procedimiento de enfriamiento de 3 horas
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Ensayo de absorbancia
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Antes y después de un procedimiento de enfriamiento de 3 horas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Kaja Plucinska, PhD, The Rockefeller University
- Director de estudio: Paul Cohen, PhD, The Rockefeller University
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Otros números de identificación del estudio
- KPL-1023
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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