BATokiny jako biomarkery hnědého tuku u lidí

Tuk hraje zásadní roli v regulaci metabolického zdraví díky své schopnosti ukládat přebytečné kalorie (bílá tuková tkáň; WAT) nebo je spalovat za účelem produkce tepla (hnědá tuková tkáň, BAT). Zatímco bílé tukové buňky jsou umístěny v usazeninách pod kůží (subkutánní) nebo kolem vnitřních orgánů (viscerální) a expandují s obezitou, hnědé tukové buňky sídlí převážně v oblasti hlubokého krku a vyvinuly se, aby přeměnily palivo na teplo (proces zvaný termogeneze ) při aktivaci chladem prostředí. Tato vlastnost BAT spalující kalorie naznačuje, že jde o typ „dobrého tuku“, který nás může chránit před stavy, jako je obezita. Velké množství údajů o myších potvrzuje, že aktivace BAT prostřednictvím vystavení chladu poskytuje experimentálním zvířatům významné zdravotní přínosy, včetně ochrany před obezitou vyvolanou dietou a zlepšení metabolismu glukózy. BAT byla u dospělých lidí zjištěna teprve nedávno, což vedlo ke snaze porozumět její fyziologii a prozkoumat, zda lze její aktivitu ovlivnit k léčbě metabolických onemocnění. Je pozoruhodné, že kromě ukládání nebo spalování tuků tuková tkáň vylučuje do krevního oběhu velké množství faktorů podobných hormonům, o kterých je známo, že ovlivňují hladinu glukózy v krvi a citlivost na inzulín (adiponektin, adipsin) a také chuť k jídlu a výdej energie (leptin). Ačkoli mnoho takových faktorů bylo identifikováno v bílém tuku, o proteinech vylučovaných z hnědého tuku, zejména u lidí, je známo jen málo.

V nedávné studii 52 000 pacientů s 18-FDG-PET/CT skeny k identifikaci přítomnosti hnědého tuku jsme zjistili, že jedinci s BAT+ významně snížili pravděpodobnost diabetu 2. typu (T2D), onemocnění koronárních tepen a městnavého srdečního selhání, ve srovnání se shodnými jedinci, kteří neměli hnědý tuk. Menší nezávislá studie prokázala, že krátkodobá aktivace BAT pomocí chladicích plášťů významně zlepšila citlivost na inzulín u pacientů s T2D. Tato zjištění společně odhalují, že BAT má mimořádný potenciál ovlivnit metabolické zdraví u lidí.

Metabolické výhody spojené s BAT nelze vysvětlit samotnou tvorbou tepla (termogenezí). Objevující se důkazy naznačují, že BAT vylučuje specifické molekuly do krevního řečiště. Řada těchto takzvaných hnědých adipokinů (nebo BATokinů) byla nyní objevena u myší a bylo prokázáno, že pozitivně ovlivňují metabolismus glukózy v celém těle a funkci jater a snižují náchylnost k metabolickým onemocněním. Nicméně „sekretom“ hnědého tuku nebyl u lidí dobře prozkoumán, a proto význam těchto BATokinů pro naši fyziologii zůstává nejasný. Na podporu této neprozkoumané výzkumné cesty údaje o genové expresi z hlubokých biopsií BAT ukazují, že z BAT by u lidí mohlo být potenciálně vylučováno > 1 000 molekul a 431 bylo identifikováno jako uvolněné z lidských BAT buněk v misce, ale komplexní ověření těchto proteinů ve vzorcích krve účastníků s aktivovanou BAT chybí.

Cílem této studie je identifikovat panel plazmatických proteinů indukovaných aktivací hnědého tuku u mladých zdravých lidských účastníků a poskytnout pilotní data pro rozsáhlejší studii biomarkerů. Použijeme nové nestranné multiplexové nástroje k identifikaci až 7 000 unikátních proteinů různého množství, u subjektů před a po ochlazení. Pomocí těchto dat budeme schopni identifikovat běžné cirkulující faktory, které korelují s aktivací BAT, a následně je porovnat s již existujícími daty genové exprese, abychom našli polypeptidy vylučované, vylučované nebo jinak uvolňované specificky pomocí BAT. I když se tato studie zaměří na identifikaci proteinů, máme také potenciál zkoumat metabolity s malými molekulami vylučované do oběhu. Tento seznam BATokinů se stane nástrojem pro validaci a zpětný překlad údajů o myších z naší laboratoře a větší vědecké komunity, která se zajímá o metabolické výhody zprostředkované BAT. Kromě objevu potenciálních terapeutických cílů se krevní screening může stát cennou datovou platformou pro klinické biomarkery hnědého tuku. Protože současné metody detekce BAT u člověka spoléhají na biopsie hlubokého krku a/nebo nákladné 18-FDG-PET/CT skeny, identifikace krevních faktorů, které cirkulují úměrně aktivitě BAT nebo korelují s přítomností nebo množstvím BAT, by byla nákladná. účinná, neinvazivní alternativa u lidských účastníků.