BATokinek, mint a barna zsír biomarkerei az emberekben
A barna zsírból származó, vérrel terjedő faktorok azonosítása az emberi metabolikus egészség biomarkereiként
A barna zsírszövet (BAT) felesleges kalóriákat éget el, hogy hőt termeljen a környezeti hideg hatására. A rágcsálókon és embereken végzett vizsgálatokból származó, gyorsan növekvő bizonyítékok arra utalnak, hogy a barna zsír jelenléte és aktiválása sokkal előnyösebb az egész test anyagcseréje és a szív- és metabolikus egészség szempontjából, mint azt korábban értékelték. A barna zsír és az anyagcsere egészsége közötti egyértelmű összefüggés ellenére hiányzik mindkettő: költséghatékony módszer a barna zsír kimutatására emberekben, valamint átfogó betekintés arról, hogy a barna zsír molekuláris szinten segíti elő az anyagcserét az emberben.
Az újonnan felbukkanó bizonyítékok arra utalnak, hogy a barna zsír aktiválásának előnyeit – legalábbis részben – specifikus molekulák véráramba történő szekréciója közvetíti, amelyek a metabolikusan aktív szerveknek, például a vázizomzatnak, a májnak és az agynak jeleznek. Számos úgynevezett barna adipokint (vagy BATokint) fedeztek fel egerekben, és kimutatták, hogy pozitívan befolyásolják a glükóz homeosztázist, a máj- és izomműködést. Az emberi mélynyakú barna zsírbiopsziák azt mutatják, hogy több mint 1000 molekula ürülhet ki a barna zsírból, és több mint 400 molekulát bocsátanak ki az emberi barna zsírsejtek egy edényben, ami nagy lehetőséget jelent a magas transzlációs érték felfedezésére.
Itt az a célunk, hogy azonosítsuk a barna zsír első lehetséges vér biomarkereinek képernyőjét egészséges fiatal emberekben. Ezt az „inaktív barna zsírral” (meleg) és „aktivált barna zsírral” (3 órás hideg expozíció, hűtőmellények) szenvedő alanyok plazmafehérjéinek elemzésével érik el, nagy áteresztőképességű technológiák (SOMAscan és O-link) segítségével a hőmérséklet meghatározására. -érzékeny barna zsírral dúsított molekulák. Ezek az előzetes adatok egy nagyobb nyomon követési vizsgálatot fognak vezérelni, amelyben sovány és elhízott (inzulinérzékeny és inzulinrezisztens) alanyokat kívánunk tanulmányozni különböző korcsoportokban és rassz/etnikai hovatartozásban. Az itt azonosított humán BATokinek elsődleges célpontjai lesznek a kísérleti állatokban végzett manipulációnak, hogy felmérjék terápiás potenciáljukat az elhízás, a T2D és a kapcsolódó betegségek ellen. Ezen túlmenően, mivel a barna zsír kimutatásának jelenlegi módszerei emberekben mély nyaki biopsziákon vagy költséges 18-FDG-PET/CT-vizsgálatokon alapulnak, a barna zsír vér biomarkereinek azonosítása költséghatékony és nem invazív alternatívát kínálna az anyagcsere egészségének előrejelzésére. emberekben.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
A zsír alapvető szerepet játszik az anyagcsere egészségének szabályozásában, mivel képes több kalóriát tárolni (fehér zsírszövet; WAT), vagy elégetni hőtermelés céljából (barna zsírszövet, BAT). Míg a fehér zsírsejtek a bőr alatti lerakódásokban (szubkután) vagy a belső szervek körül (zsigeri) helyezkednek el, és az elhízással bővülnek, a barna zsírsejtek túlnyomórészt a nyak mélyén találhatók, és úgy fejlődtek, hogy az üzemanyagot hővé alakítsák (a folyamatot termogenezisnek nevezik). ), ha a környezeti hideg aktiválja. A BAT ezen kalóriaégető tulajdonsága azt sugallja, hogy ez egyfajta „jó zsír”, amely megvédhet minket az olyan állapotoktól, mint az elhízás. Számos egéradat igazolja, hogy a BAT hidegen keresztüli aktiválása jelentős egészségügyi előnyökkel jár a kísérleti állatok számára, beleértve a diéta által kiváltott elhízás elleni védelmet és a glükóz anyagcsere javulását. A BAT-ot csak a közelmúltban mutatták ki felnőtt emberekben, ami erőfeszítéseket tett annak fiziológiájának megértésére és annak vizsgálatára, hogy az aktivitása manipulálható-e az anyagcsere-betegségek kezelésére. Nevezetesen, a zsírraktározáson vagy -égetésen túlmenően a zsírszövet számos hormonszerű faktort választ ki a véráramba, amelyekről ismert, hogy befolyásolják a vércukorszintet és az inzulinérzékenységet (adiponektin, adipszin), valamint az étvágyat és az energiafelhasználást (leptin). Bár sok ilyen tényezőt azonosítottak a fehér zsírban, keveset tudunk a barna zsírból kiválasztott fehérjékről, különösen az emberekben.
Egy közelmúltban végzett, 52 000 beteg bevonásával végzett vizsgálatban 18-FDG-PET/CT-vizsgálattal a barna zsír jelenlétének kimutatására azt találtuk, hogy a BAT+ egyéneknél jelentősen csökkent a 2-es típusú cukorbetegség (T2D), a koszorúér-betegség és a pangásos szívelégtelenség esélye. összehasonlítva az egyedekkel, akiknek nem volt barna zsírjuk. Egy kisebb független tanulmány kimutatta, hogy a BAT rövid távú aktiválása hűtőköpennyel jelentősen javította a T2D betegek inzulinérzékenységét. Ezek az eredmények együttesen azt mutatják, hogy a BAT rendkívüli potenciállal rendelkezik az emberi anyagcsere egészségére gyakorolt hatással.
A BAT-hoz kapcsolódó anyagcsere-előnyök nem magyarázhatók pusztán a hőtermeléssel (termogenezissel). Az újabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a BAT specifikus molekulákat választ ki a véráramba. Számos úgynevezett barna adipokint (vagy BATokint) fedeztek fel egerekben, és kimutatták, hogy pozitívan befolyásolják az egész test glükóz-anyagcseréjét és a májműködést, csökkentve az anyagcsere-betegségekre való hajlamot. A barna zsír „szekrécióját” azonban nem vizsgálták jól embereken, ezért ezeknek a BATokineknek a fiziológiánk szempontjából való jelentősége továbbra is tisztázatlan. E feltáratlan kutatási irány alátámasztására a mélynyakú BAT-biopsziákból származó génexpressziós adatok azt mutatják, hogy több mint 1000 molekula szekretálható a BAT-ból emberben, és 431 molekulát azonosítottak úgy, hogy egy edényben szabadulnak fel humán BAT-sejtekből, de ez egy átfogó validáció. ezeknek a fehérjéknek az aktivált BAT-val rendelkező résztvevőinek vérmintáiból hiányzik.
A tanulmány célja a barna zsír aktiválása által indukált plazmafehérjék csoportjának azonosítása fiatal egészséges emberekben, és kísérleti adatok biztosítása egy nagyobb biomarker vizsgálathoz. Új, elfogulatlan multiplex eszközöket fogunk alkalmazni akár 7000, különböző mennyiségben előforduló egyedi fehérje azonosítására, lehűlés előtt és után. Ezen adatok felhasználásával képesek leszünk azonosítani a közös keringési faktorokat, amelyek korrelálnak a BAT aktiválásával, majd összehasonlítani ezeket a már meglévő génexpressziós adatokkal, hogy megtaláljuk a BAT által specifikusan szekretált, ontott vagy más módon felszabaduló polipeptideket. Míg ez a tanulmány a fehérjék azonosítására összpontosít, lehetőségünk van a keringésbe szekretált kis molekulájú metabolitok felmérésére is. A BATokinek ez a listája a laboratóriumunkból származó egéradatok validálása és retro-transzlációja, valamint a BAT által közvetített anyagcsere-előnyök iránt érdeklődő szélesebb tudományos közösség számára lesz hasznos. A lehetséges terápiás célpontok felfedezése mellett a vérszűrő értékes adatplatform lehet a barna zsír klinikai biomarkereinek számára. Mivel az emberi BAT kimutatásának jelenlegi módszerei mély nyaki biopsziákon és/vagy költséges 18-FDG-PET/CT-vizsgálatokon alapulnak, a BAT aktivitásával arányosan keringő vagy a BAT jelenlétével vagy mennyiségével korreláló vérfaktorok azonosítása költséget jelentene. hatékony, nem invazív alternatíva humán résztvevőknél.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Becsült)
Fázis
- Nem alkalmazható
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
New York
-
New York, New York, Egyesült Államok, 10065
- The Rockefeller University Hospital
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevételi kritériumok:
- 18 és 28 év közötti életkor
- BMI >20 és <25
Kizárási kritériumok:
- I. vagy II. típusú cukorbetegség (önjelentés)
- Pajzsmirigybetegségek diagnosztizálása (beleértve a golyvát, a pajzsmirigy túlműködését, a pajzsmirigy alulműködését, a pajzsmirigygyulladást) (önjelentés)
- Rák diagnózisa, beleértve a bőrrákot (önjelentés)
- Raynaud-szindróma vagy szisztémás szklerózis diagnózisa vagy bizonyítéka (saját jelentés)
- Korábban vagy jelenleg SARS-Cov-2 fertőzés/COVID-19 diagnosztizálása (másodlagos az ismeretlen immunválasz miatt)
- Bármilyen vakcina beadása a vizsgálati eljárást megelőző két héten belül
- Jelenleg terhes
- Jelenleg az orális fogamzásgátlókon kívül bármilyen felírt gyógyszert szed
- Fogyókúrás kezelések vagy bármely más olyan étrend-kiegészítő, amely megváltoztathatja a súlyt vagy az anyagcserét, nem elfogadható (vitaminok elfogadhatók)
- nikotint fogyasztott (dohányzás, belélegzés, lenyelés) az elmúlt 6 hónapban
- Tiltott kábítószert használt az elmúlt 6 hónapban
- Bármilyen orvosi, pszichológiai vagy szociális állapot, amely az elvi vizsgálók véleménye szerint veszélyeztetné a résztvevő egészségét vagy jólétét a vizsgálati eljárás során vagy az adatok integritását
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Alapvető tudomány
- Kiosztás: Nem véletlenszerű
- Beavatkozó modell: Crossover kiosztás
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Hideg expozíció
A hidegmellény eljárás: Az első vérvétel a hűtési eljárás előtt történik a résztvevőktől (idő 0, 30mL vér).
A résztvevőket ezután arra kérik, hogy vegyék fel a kórházi bőrradírt, és helyezzék rájuk a hűtőmellényt.
Mivel az izomláz a hőtermelés (váztermogenezis) alternatív módja, először minden résztvevő számára meghatározzuk az egyéni „remegés küszöböt” (leghidegebb, elviselhető hőmérséklet; jellemzően 14°C / 57,2F), a résztvevők jelentése és közvetlen megfigyelése alapján.
A hidegmellény ezután 3 órán keresztül a leghidegebb elviselhető hőmérsékletre van beállítva (remegés küszöb +2°C (~16-17°C / 60.8F-62.6F))
a testhőmérsékletet pedig dobhőmérő fogja nyomon követni.
3 óra elteltével 30 ml vért vesznek (idő 180 perc).
Minden résztvevőt a hűtés befejezése után takaróval felmelegítenek, és meleg itallal és harapnivalóval kínálnak.
|
Hidegmellény kerül a résztvevőre (amely vízperfúziós CFA hordható mellényből áll, S-M vagy M-L méretű, állítható pántokkal Polar Products, Stow, OH; egy kis „hűvösebb” tartályhoz rögzítve, hogy a hideg víz keringessen a mellény és a mellény között. a hűtő; Termék linkje: https://www.polarproducts.com/polarshop/pc/CoolOR-13-Quart-System-with-Arctic-Chiller-p24757.htm Ez a termék biztonságos, és a kísérleti irányelvek és a BARCIST kritériumok alapján ajánlott az emberi BAT vizsgálatokhoz. Ne feledje, hogy a hűtőmellényt a résztvevők között a gyártó útmutatásai szerint tisztítják, amelyek itt találhatók: https://www.polarproducts.com/polarshop/pc/catalog/pdf/Polar_CoolFlow_Manual.pdf. Röviden: a mellényt kézzel mossák enyhe mosószerrel és meleg szappanos vízzel, majd levegőn szárítják. A mellényt ezután tiszta, száraz, szellőztetett környezetben kell tárolni. |
|
Aktív összehasonlító: Böjtölt eljárás hűtés nélkül
Ezt a kart azért adták hozzá, hogy kizárják a hosszan tartó koplalásnak a véranalitokra gyakorolt hatását. A korábban beiratkozott résztvevők 12 óra böjt után, majd 3 óra múlva (15 óra böjt) hűtési eljárás nélkül újra meghívást kapnak véradásra. A résztvevők ismételten hozzájárulást kapnak ehhez a laboratóriumi időponthoz. A látogatást megelőző este 22:00 órától böjtölésre utasítják a résztvevőket. A látogatás alkalmával életjeleket és antropomorf méréseket végeznek. Vérvétel: Az első vérvételre reggel kerül sor. A résztvevőt ezután felkérik, hogy üljön az eljárási szobában 3 órán át szobahőmérsékleten; 3 óra múlva kerül sor a második vérvételre. Összesen 38 ml vért vesznek le. A vért klinikai laboratóriumokhoz (éhgyomri glükóz, Hba1c, TSH, TG) és kutatásokhoz használják fel. |
A résztvevőket arra kérik, hogy a kórházi látogatás előtt egy éjszakán át (22:00-tól) tartózkodjanak az ételektől és a kalóriatartalmú italoktól.
A vérvétel másnap reggel (8 és 9 óra között) és 3 órával később (11 és dél között) történik.
A résztvevők a két vérvétel között egy szobahőmérsékletű (szobahőmérsékletű hűtés nélküli) helyiségben ülnek.
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A hidegen szabályozott vérproteom azonosítása
Időkeret: 3 órás hűtési eljárás előtt és után
|
A tömegspektrometria minden mintához létrehozza a fehérjék listáját.
Összehasonlítjuk a változás szorzatát a lehűlés előtt és után – a valódi változást 1,5-szeresnek nevezzük.
|
3 órás hűtési eljárás előtt és után
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A HbA1c változásai a hűtés utáni eljárásban abszorbancia vizsgálattal
Időkeret: 3 órás hűtési eljárás előtt és után
|
Abszorpciós vizsgálat
|
3 órás hűtési eljárás előtt és után
|
|
Változások az inzulin utáni hűtési eljárásban enzimhez kötött immunszorbens vizsgálattal (ELISA)
Időkeret: 3 órás hűtési eljárás előtt és után
|
ELISA
|
3 órás hűtési eljárás előtt és után
|
|
A trigliceridek változásai a hűtési eljárást követően abszorbanciavizsgálattal
Időkeret: 3 órás hűtési eljárás előtt és után
|
Abszorpciós vizsgálat
|
3 órás hűtési eljárás előtt és után
|
|
Változások a TSH-ban a hűtés utáni eljárás abszorbancia vizsgálattal
Időkeret: 3 órás hűtési eljárás előtt és után
|
Abszorpciós vizsgálat
|
3 órás hűtési eljárás előtt és után
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Kutatásvezető: Kaja Plucinska, PhD, The Rockefeller University
- Tanulmányi igazgató: Paul Cohen, PhD, The Rockefeller University
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- KPL-1023
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .