BATokiner som biomarkörer för brunt fett hos människor

Fett spelar en grundläggande roll för att reglera metabol hälsa på grund av dess förmåga att lagra överskott av kalorier (vit fettvävnad; WAT) eller bränna dem för att producera värme (brun fettvävnad, BAT). Medan vita fettceller finns i avlagringar under huden (subkutant) eller runt de inre organen (viscerala) och expanderar med fetma, finns bruna fettceller övervägande i det djupa halsområdet och har utvecklats för att omvandla bränsle till värme (en process som kallas termogenes). ) när den aktiveras av omgivande kyla. Denna kaloriförbrännande egenskap hos BAT tyder på att det är en typ av "bra fett" som kan skydda oss från tillstånd som fetma. En mängd musdata bekräftar att aktivering av BAT via kylexponering ger betydande hälsofördelar för försöksdjur, inklusive skydd mot dietinducerad fetma och förbättrad glukosmetabolism. BAT har först nyligen upptäckts hos vuxna människor, vilket har lett till försök att förstå dess fysiologi och undersöka om dess aktivitet kan manipuleras för att behandla metabola sjukdomar. Noterbart, förutom att lagra eller bränna fett, utsöndrar fettvävnad ett stort antal hormonliknande faktorer i blodomloppet, kända för att påverka blodsockernivåer och insulinkänslighet (adiponektin, adipsin) samt aptit och energiförbrukning (leptin). Även om många sådana faktorer har identifierats i vitt fett, är lite känt om proteinerna som utsöndras från brunt fett, särskilt hos människor.

I en nyligen genomförd studie av 52 000 patienter med 18-FDG-PET/CT-skanningar för att identifiera närvaron av brunt fett, fann vi att BAT+-individer hade signifikant minskade odds för typ 2-diabetes (T2D), kranskärlssjukdom och kronisk hjärtsvikt, jämfört med matchade individer som inte hade brunt fett. En mindre oberoende studie visade att kortvarig aktivering av BAT med kyljackor signifikant förbättrade insulinkänsligheten hos T2D-patienter. Dessa fynd avslöjar tillsammans att BAT har en extraordinär potential att påverka metabol hälsa hos människor.

Metaboliska fördelar kopplade till BAT kan inte förklaras enbart med generering av värme (termogenes). Nya bevis tyder på att BAT utsöndrar specifika molekyler i blodomloppet. Ett antal av dessa så kallade bruna adipokiner (eller BATokiner) har nu upptäckts hos möss och har visat sig positivt påverka hela kroppens glukosmetabolism och leverfunktion, vilket minskar känsligheten för metabola sjukdomar. Men "sekretet" av brunt fett har inte studerats väl hos människor, och därför är relevansen av dessa BATokiner för vår fysiologi fortfarande oklar. Till stöd för denna outforskade forskningsväg avslöjar genuttrycksdata från djuphalsade BAT-biopsier att >1 000 molekyler potentiellt kan utsöndras från BAT hos människor, och 431 identifierades som frigörs från mänskliga BAT-celler i en skål, men en omfattande validering av dessa proteiner i blodprover från deltagare med aktiverad BAT saknas.

Syftet med denna studie är att identifiera en panel av plasmaproteiner inducerade av aktivering av brunt fett hos unga friska mänskliga deltagare och tillhandahålla pilotdata för en större biomarkörstudie. Vi kommer att använda nya opartiska multiplexverktyg för att identifiera upp till 7 000 unika proteiner i olika mängder, i ämnen före och efter kylning. Med hjälp av dessa data kommer vi att kunna identifiera vanliga cirkulerande faktorer som korrelerar med BAT-aktivering, och därefter jämföra dem med redan existerande genuttrycksdata för att hitta polypeptider som utsöndras, utsöndras eller på annat sätt frisätts specifikt av BAT. Även om denna studie kommer att fokusera på identifiering av proteiner, har vi också potential att kartlägga små molekylers metaboliter som utsöndras i cirkulationen. Denna lista över BATokiner kommer att bli instrumentell för validering och retro-översättning av musdata från vårt labb och det större forskarsamhället som är intresserade av de metaboliska fördelarna som BAT förmedlar. Förutom upptäckten av potentiella terapeutiska mål kan blodscreeningen bli en värdefull dataplattform för kliniska biomarkörer av brunt fett. Eftersom nuvarande metoder för BAT-detektion hos människor är beroende av djupa halsbiopsier och/eller kostsamma 18-FDG-PET/CT-skanningar, skulle identifiering av blodfaktorer som cirkulerar proportionellt mot BAT-aktivitet eller korrelerar med närvaron eller mängden BAT erbjuda en kostnad- effektivt, icke-invasivt alternativ hos mänskliga deltagare.