BATokines come biomarcatori di grasso bruno negli esseri umani

Il grasso svolge un ruolo fondamentale nella regolazione della salute metabolica grazie alla sua capacità di immagazzinare le calorie in eccesso (tessuto adiposo bianco; WAT) o di bruciarle per produrre calore (tessuto adiposo bruno, BAT). Mentre i globuli bianchi si trovano in depositi sotto la pelle (sottocutanei) o attorno agli organi interni (viscerali) e si espandono con l'obesità, i globuli rossi risiedono prevalentemente nella zona profonda del collo e si sono evoluti per trasformare il combustibile in calore (un processo chiamato termogenesi ) quando attivato dal freddo ambientale. Questa proprietà di bruciare calorie del BAT suggerisce che sia un tipo di "grasso buono" che può proteggerci da condizioni come l'obesità. Numerosi dati sui topi confermano che l'attivazione delle BAT attraverso l'esposizione al freddo fornisce significativi benefici per la salute agli animali da esperimento, compresa la protezione dall'obesità indotta dalla dieta e il miglioramento del metabolismo del glucosio. Il BAT è stato rilevato solo di recente negli esseri umani adulti, il che ha portato a sforzi per comprenderne la fisiologia e indagare se la sua attività può essere manipolata per trattare le malattie metaboliche. In particolare, oltre a immagazzinare o bruciare i grassi, il tessuto adiposo secerne un gran numero di fattori ormonali nel flusso sanguigno, noti per influenzare i livelli di glucosio nel sangue e la sensibilità all'insulina (adiponectina, adipsina), nonché l'appetito e il dispendio energetico (leptina). Sebbene molti di questi fattori siano stati identificati nel grasso bianco, poco si sa sulle proteine ​​secrete dal grasso bruno, in particolare nell'uomo.

In un recente studio su 52.000 pazienti con scansioni 18-FDG-PET/TC per identificare la presenza di grasso bruno, abbiamo scoperto che gli individui BAT+ avevano probabilità significativamente ridotte di diabete di tipo 2 (T2D), malattia coronarica e insufficienza cardiaca congestizia, rispetto agli individui abbinati che non avevano grasso bruno. Uno studio indipendente più piccolo ha dimostrato che l'attivazione a breve termine del BAT con giacche di raffreddamento ha migliorato significativamente la sensibilità all'insulina nei pazienti con T2D. Questi risultati rivelano collettivamente che le BAT hanno uno straordinario potenziale di impatto sulla salute metabolica negli esseri umani.

I benefici metabolici legati alle BAT non possono essere spiegati dalla sola generazione di calore (termogenesi). Prove emergenti suggeriscono che il BAT secerne molecole specifiche nel flusso sanguigno. Un certo numero di queste cosiddette adipochine marroni (o BATokine) sono state ora scoperte nei topi e hanno dimostrato di avere un impatto positivo sul metabolismo del glucosio e sulla funzionalità epatica di tutto il corpo, riducendo la suscettibilità alle malattie metaboliche. Tuttavia, il "secretoma" del grasso bruno non è stato ben studiato negli esseri umani, e quindi la rilevanza di queste BATochine per la nostra fisiologia rimane poco chiara. A sostegno di questa strada di ricerca inesplorata, i dati sull'espressione genica delle biopsie di BAT del collo profondo rivelano che > 1.000 molecole potrebbero potenzialmente essere secrete da BAT negli esseri umani e 431 sono state identificate come rilasciate da cellule BAT umane in un piatto, ma una validazione completa di queste proteine ​​nei campioni di sangue dei partecipanti con BAT attivato è carente.

Lo scopo di questo studio è identificare un pannello di proteine ​​​​plasmatiche indotte dall'attivazione del grasso bruno in giovani partecipanti umani sani e fornire dati pilota per uno studio più ampio sui biomarcatori. Impiegheremo nuovi strumenti multiplex imparziali per identificare fino a 7.000 proteine ​​uniche di varie abbondanze, in soggetti prima e dopo il raffreddamento. Usando questi dati, saremo in grado di identificare i fattori circolanti comuni che correlano con l'attivazione del BAT, e successivamente confrontarli con i dati di espressione genica preesistenti per trovare i polipeptidi secreti, eliminati o altrimenti rilasciati specificamente dal BAT. Mentre questo studio si concentrerà sull'identificazione delle proteine, abbiamo anche il potenziale per esaminare i metaboliti di piccole molecole secreti nella circolazione. Questo elenco di BATokines diventerà strumentale per la validazione e la retro-traduzione dei dati sui topi dal nostro laboratorio e dalla più ampia comunità scientifica interessata ai benefici metabolici veicolati dalle BAT. Oltre alla scoperta di potenziali bersagli terapeutici, lo screening del sangue può diventare una preziosa piattaforma di dati per i biomarcatori clinici del grasso bruno. Poiché gli attuali metodi di rilevamento delle BAT nell'uomo si basano su biopsie profonde del collo e/o costose scansioni 18-FDG-PET/TC, l'identificazione di fattori ematici che circolano proporzionalmente all'attività delle BAT o correlano con la presenza o la quantità di BAT offrirebbe un costo- alternativa efficace e non invasiva nei partecipanti umani.