BATokiner som biomarkører for brunt fedt hos mennesker

Fedt spiller en grundlæggende rolle i reguleringen af ​​metabolisk sundhed på grund af dets evne til at lagre overskydende kalorier (hvidt fedtvæv; WAT) eller forbrænde dem for at producere varme (brunt fedtvæv, BAT). Mens hvide fedtceller er placeret i aflejringer under huden (subkutant) eller omkring de indre organer (viscerale) og udvider sig med fedme, bor brune fedtceller overvejende i det dybe halsområde og har udviklet sig til at omdanne brændstof til varme (en proces kaldet termogenese ) når den aktiveres af kulde i omgivelserne. Denne kalorieforbrændende egenskab ved BAT antyder, at det er en type "godt fedt", som kan beskytte os mod tilstande som fedme. Et væld af musedata bekræfter, at aktivering af BAT via kuldeeksponering giver betydelige sundhedsmæssige fordele for forsøgsdyr, herunder beskyttelse mod diæt-induceret fedme og forbedret glukosemetabolisme. BAT er først for nylig blevet påvist hos voksne mennesker, hvilket har ført til bestræbelser på at forstå dets fysiologi og undersøge, om dets aktivitet kan manipuleres til at behandle stofskiftesygdomme. Fedtvæv udskiller især, udover at lagre eller forbrænde fedt, et stort antal hormonlignende faktorer i blodbanen, som vides at påvirke blodsukkerniveauet og insulinfølsomheden (adiponectin, adipsin) samt appetit og energiforbrug (leptin). Selvom mange sådanne faktorer er blevet identificeret i hvidt fedt, er der lidt kendt om proteinerne, der udskilles fra brunt fedt, især hos mennesker.

I en nylig undersøgelse af 52.000 patienter med 18-FDG-PET/CT-scanninger for at identificere tilstedeværelsen af ​​brunt fedt, fandt vi, at BAT+-individer havde signifikant reducerede odds for type 2-diabetes (T2D), koronararteriesygdom og kongestiv hjertesvigt, sammenlignet med matchede personer, der ikke havde brunt fedt. En mindre uafhængig undersøgelse viste, at kortvarig aktivering af BAT med kølejakker signifikant forbedrede insulinfølsomheden hos T2D-patienter. Disse resultater afslører samlet, at BAT har et ekstraordinært potentiale til at påvirke metabolisk sundhed hos mennesker.

Metaboliske fordele forbundet med BAT kan ikke forklares ved generering af varme (termogenese) alene. Nye beviser tyder på, at BAT udskiller specifikke molekyler i blodbanen. En række af disse såkaldte brune adipokiner (eller BATokiner) er nu blevet opdaget i mus og har vist sig at have en positiv indvirkning på hele kroppens glukosemetabolisme og leverfunktion, hvilket reducerer modtageligheden for metabolisk sygdom. Imidlertid er 'sekretomet' af brunt fedt ikke blevet grundigt undersøgt hos mennesker, og derfor er relevansen af ​​disse BATokiner for vores fysiologi stadig uklar. Til støtte for denne uudforskede forskningsvej afslører genekspressionsdata fra deep-neck BAT biopsier, at >1.000 molekyler potentielt kunne udskilles fra BAT hos mennesker, og 431 blev identificeret som frigivet fra humane BAT celler i en skål, men en omfattende validering af disse proteiner i blodprøver fra deltagere med aktiveret BAT mangler.

Formålet med denne undersøgelse er at identificere et panel af plasmaproteiner induceret af aktivering af brunt fedt hos unge raske menneskelige deltagere og levere pilotdata til et større biomarkørstudie. Vi vil anvende nye, upartiske multipleksværktøjer til at identificere op til 7.000 unikke proteiner i forskellige mængder, i emner før og efter afkøling. Ved at bruge disse data vil vi være i stand til at identificere almindelige cirkulerende faktorer, der korrelerer med BAT-aktivering, og efterfølgende sammenligne dem med allerede eksisterende genekspressionsdata for at finde polypeptider, der udskilles, udskilles eller på anden måde frigives specifikt af BAT. Mens denne undersøgelse vil fokusere på identifikation af proteiner, har vi også potentialet til at undersøge små molekyle metabolitter udskilt i kredsløbet. Denne liste over BATokiner vil blive medvirkende til validering og retro-oversættelse af musedata fra vores laboratorium og det større videnskabelige samfund, der er interesseret i de metaboliske fordele, som BAT formidler. Ud over opdagelsen af ​​potentielle terapeutiske mål kan blodscreeningen blive en værdifuld dataplatform for kliniske biomarkører af brunt fedt. Da de nuværende metoder til BAT-detektion hos mennesker er afhængige af dybe halsbiopsier og/eller dyre 18-FDG-PET/CT-scanninger, vil identifikation af blodfaktorer, der cirkulerer proportionalt med BAT-aktivitet eller korrelerer med tilstedeværelsen eller mængden af ​​BAT, tilbyde en omkostnings- effektivt, ikke-invasivt alternativ hos menneskelige deltagere.