BATokiny jako biomarkery tłuszczu brunatnego u ludzi

Tłuszcz odgrywa fundamentalną rolę w regulowaniu zdrowia metabolicznego ze względu na jego zdolność do magazynowania nadmiaru kalorii (biała tkanka tłuszczowa; WAT) lub spalania ich w celu wytworzenia ciepła (brązowa tkanka tłuszczowa, BAT). Podczas gdy białe komórki tłuszczowe znajdują się w złogach pod skórą (podskórnie) lub wokół narządów wewnętrznych (trzewnych) i powiększają się wraz z otyłością, brązowe komórki tłuszczowe znajdują się głównie w okolicy głębokiej szyi i ewoluowały, by zamieniać paliwo w ciepło (proces zwany termogenezą). ) po aktywacji przez zimno otoczenia. Ta spalająca kalorie właściwość BAT sugeruje, że jest to rodzaj „dobrego tłuszczu”, który może chronić nas przed chorobami takimi jak otyłość. Bogactwo danych na myszach potwierdza, że ​​aktywacja BAT poprzez ekspozycję na zimno zapewnia znaczące korzyści zdrowotne zwierzętom doświadczalnym, w tym ochronę przed otyłością wywołaną dietą i lepszy metabolizm glukozy. BAT wykryto dopiero niedawno u dorosłych ludzi, co doprowadziło do wysiłków zmierzających do zrozumienia jego fizjologii i zbadania, czy można manipulować jego aktywnością w celu leczenia chorób metabolicznych. Warto zauważyć, że oprócz przechowywania lub spalania tłuszczu tkanka tłuszczowa wydziela do krwioobiegu dużą liczbę czynników podobnych do hormonów, o których wiadomo, że wpływają na poziom glukozy we krwi i wrażliwość na insulinę (adiponektyna, adypsyna), a także apetyt i wydatek energetyczny (leptyna). Chociaż wiele takich czynników zidentyfikowano w białym tłuszczu, niewiele wiadomo o białkach wydzielanych z brązowego tłuszczu, szczególnie u ludzi.

W niedawnym badaniu 52 000 pacjentów ze skanami 18-FDG-PET/CT w celu wykrycia obecności brązowej tkanki tłuszczowej odkryliśmy, że osoby z BAT+ miały znacznie zmniejszone szanse na cukrzycę typu 2 (T2D), chorobę wieńcową i zastoinową niewydolność serca, w porównaniu z dopasowanymi osobami, które nie miały brunatnej tkanki tłuszczowej. Mniejsze niezależne badanie wykazało, że krótkotrwała aktywacja BAT za pomocą płaszczy chłodzących znacznie poprawiła wrażliwość na insulinę u pacjentów z T2D. Odkrycia te łącznie ujawniają, że BAT niosą ze sobą niezwykły potencjał wpływania na zdrowie metaboliczne ludzi.

Korzyści metabolicznych związanych z BAT nie można wytłumaczyć samym wytwarzaniem ciepła (termogenezą). Pojawiające się dowody sugerują, że BAT wydziela określone cząsteczki do krwioobiegu. Wiele z tych tak zwanych brązowych adipokin (lub BATokin) zostało obecnie odkrytych u myszy i wykazano, że pozytywnie wpływają na metabolizm glukozy w całym organizmie i funkcje wątroby, zmniejszając podatność na choroby metaboliczne. Jednak „sekretom” brązowego tłuszczu nie został dobrze zbadany u ludzi, a zatem znaczenie tych BATokin dla naszej fizjologii pozostaje niejasne. Na poparcie tej niezbadanej ścieżki badawczej, dane dotyczące ekspresji genów z biopsji głębokiej szyi BAT ujawniają, że ponad 1000 cząsteczek może potencjalnie być wydzielanych z BAT u ludzi, a 431 zidentyfikowano jako uwalniane z ludzkich komórek BAT w szalce, ale wszechstronna walidacja brakuje tych białek w próbkach krwi uczestników z aktywowaną BAT.

Celem tego badania jest zidentyfikowanie panelu białek osocza indukowanych przez aktywację brązowego tłuszczu u młodych zdrowych uczestników i dostarczenie danych pilotażowych do większego badania biomarkerów. Zastosujemy nowatorskie, obiektywne narzędzia multipleksowe, aby zidentyfikować do 7 000 unikalnych białek o różnej liczebności u pacjentów przed i po schłodzeniu. Korzystając z tych danych, będziemy w stanie zidentyfikować wspólne czynniki krążące, które korelują z aktywacją BAT, a następnie porównać je z istniejącymi wcześniej danymi dotyczącymi ekspresji genów, aby znaleźć polipeptydy wydzielane, wydalane lub w inny sposób uwalniane specyficznie przez BAT. Chociaż niniejsze badanie skupi się na identyfikacji białek, mamy również potencjał do badania metabolitów małocząsteczkowych wydzielanych do krążenia. Ta lista BATokin stanie się narzędziem do walidacji i retrotranslacji danych myszy z naszego laboratorium i szerszej społeczności naukowej zainteresowanej korzyściami metabolicznymi zapewnianymi przez BAT. Oprócz odkrycia potencjalnych celów terapeutycznych badanie krwi może stać się cenną platformą danych dla klinicznych biomarkerów brunatnej tkanki tłuszczowej. Ponieważ obecne metody wykrywania BAT u ludzi opierają się na biopsjach głębokich szyi i/lub kosztownych skanach 18-FDG-PET/CT, identyfikacja czynników krwi, które krążą proporcjonalnie do aktywności BAT lub korelują z obecnością lub ilością BAT, wiązałaby się z kosztami skuteczną, nieinwazyjną alternatywę u uczestników będących ludźmi.