Gips eller operasjon for behandling av mediale epikondylbrudd hos barn (COMET)

INTRODUKSJON

Frakturer i den mediale epikondylen er en vanlig pediatrisk skade, med en estimert årlig forekomst på 40-60/100 000 per år. Den typiske mekanismen er et fall på en utstrakt hånd, og skaper en valgusbelastning ved albuen som fører til avulsjon av epikondylen fra trekking av enten flexor-pronatormassen eller ulnar collateral ligament. Denne skaden er hyppigst hos barn mellom 9 og 14 år, og er 4 ganger mer sannsynlig hos gutter. Mediale epikondylfrakturer er assosiert med albueluksasjon i omtrent 50 % av tilfellene, og ulnar nervedysfunksjon er rapportert å forekomme nesten 10 % av tiden. Det eksisterer ingen standard for omsorg for mediale epikondylfrakturer, da lignende utfall er vist i observasjonsstudier med både operativ og ikke-operativ behandling. Historisk sett har mesteparten av behandlingen vært ikke-kirurgisk, med immobilisering av den skadde albuen i en langarmsgips frem til helbredelse. I økende grad behandles imidlertid disse skadene med kirurgisk inngrep, som i de fleste tilfeller består av en enkelt skrue som fester det benete stykket tilbake til donorstedet på humerus.

Det er ikke tidligere utført prospektive studier for å evaluere behandling av mediale epikondylfrakturer hos barn. All gjeldende litteratur om dette problemet har alvorlige metodologiske begrensninger, som mangel på passende kontroller, retrospektiv sammenstilling av kohorter, ustandardisert vurdering av utfall og uregelmessig vurdering av negative utfall og uønskede hendelser. En systematisk gjennomgang av litteraturen fra 2009 identifiserte 14 studier der det ble utført en sammenligning mellom operativ og ikke-operativ behandling av mediale epikondylfrakturer hos barn eller ungdom. Av disse var alle retrospektive og observasjonsmessige, med varierende utfallsmål brukt i presentasjonen av resultater.

Det er betydelig debatt blant klinikere om optimal behandling av mediale epikondylfrakturer, men til tross for mangelen på klare bevis på fordel, blir disse skadene i økende grad behandlet operativt. Forklaringer på trenden mot kirurgi fokuserer på de atletiske kravene til barn og ungdom, og forventningene til pasienter, foreldre og trenere om tidlig mobilisering og tilbakevending til idrett. På grunn av den pågående usikkerheten om beste praksis, er en randomisert studie både etisk og indisert. Data av høy kvalitet er nødvendig for bedre å informere beslutningen om operasjon og sikre både sikker og effektiv behandling.

SIKKERHETSOVERVIKT

Sikkerhetstilsyn vil være under ledelse av et data- og sikkerhetsovervåkingsstyre (DSMB) sammensatt av personer med passende ekspertise og kunnskap om pediatrisk ortopedisk kirurgi vanligvis oppnådd via et akkreditert pediatrisk ortopedisk stipend. Medlemmer av DSMB bør være uavhengige av studiegjennomføringen og fri for interessekonflikter, eller tiltak bør være på plass for å minimere oppfattet interessekonflikt. DSMB vil møtes minst halvårlig for å vurdere sikkerhetsdata for hver del av studien. DMSB vil operere under reglene i et godkjent charter som vil bli skrevet og gjennomgått på organisasjonsmøtet til DSMB. På dette tidspunktet vil hvert dataelement som DSMB må vurdere, være klart definert. DSMB vil gi sine innspill til NIAMS.

KVALITETSSIKRING OG KVALITETSKONTROLL

Kvalitetskontroll (QC) prosedyrer vil bli implementert fra og med dataregistreringssystemet og data QC-sjekker som vil bli kjørt på databasen vil bli generert. Eventuelle manglende data eller dataavvik vil bli kommunisert til nettstedet(e) for avklaring/løsning.

Etter skriftlige standard operasjonsprosedyrer (SOPs), vil monitorene verifisere at den kliniske utprøvingen er utført og data genereres og biologiske prøver samles inn, dokumenteres (registreres) og rapporteres i samsvar med protokollen, International Conference on Harmonization Good Clinical Practice ( ICH GCP), og gjeldende regulatoriske krav (f.eks. Good Laboratory Practices (GLP), Good Manufacturing Practices (GMP)).

Undersøkelsesstedet vil gi direkte tilgang til alle prøverelaterte nettsteder, kildedata/dokumenter og rapporter for overvåking og revisjon av sponsoren, og inspeksjon av lokale og regulatoriske myndigheter.

DATAHÅNDTERING OG REGISTRERING

DATAINNSAMLING OG LEDELSESANSVAR

Datainnsamling er ansvaret til personalet i den kliniske utprøvingen på stedet under tilsyn av stedsutforskeren. Etterforskeren er ansvarlig for å sikre nøyaktigheten, fullstendigheten, lesbarheten og aktualiteten til de rapporterte dataene.

Kliniske data og pasientrapporterte utfall vil bli lagt inn i REDCap, et 21 CFR Part 11-kompatibelt datafangstsystem levert av DCRI. Datasystemet inkluderer passordbeskyttelse og interne kvalitetskontroller, for eksempel automatiske rekkeviddekontroller, for å identifisere data som virker inkonsekvente, ufullstendige eller unøyaktige. Kliniske data vil bli lagt inn direkte fra kildedokumentene.

STATISTISKE HYPOTESER

• Primært effektendepunkt(er):

Forsøket vil bruke en overlegenhetsramme. Konkret er nullhypotesen at det ikke er noen forskjell i PROMIS UE (CAT) ved 1 år mellom armene. Den alternative hypotesen er at det er forskjell på armer.

BESTEMMELSE AV PRØVESTØRRELSE

Prøvestørrelsesberegninger var basert på påvisning av en klinisk meningsfull forskjell i pasientrapportert resultatmålingsinformasjonssystem (PROMIS) Overekstremitets datamaskin adaptiv test (CAT) på 4 poeng. PROMIS-mål bruker en T-score-metrikk med et gjennomsnitt på 50 og standardavvik på 10 i en referansepopulasjon. En prøvestørrelse på 133 per am, forutsatt en tosidig type I feilrate på 0,05, vil gi 90 % kraft for å oppdage en forskjell mellom armer på 4 poeng.

For å ta høyde for 20 % tapt for oppfølging eller manglende data om det primære resultatet etter 12 måneder, har vi blåst opp prøvestørrelsen vår til 167 per arm, for en total målregistrering på 334.

En blindet prøvestørrelse re-estimering basert på standardavviket til det primære utfallet, etter at 50 % av deltakerne har fullført 6-måneders oppfølging, vil bli utført.

BEFOLKNINGER FOR ANALYSER

Primære analyser vil være basert på et Intention-to-treat (ITT) prinsipp. En per-protokollanalyse vil bli utført for å vurdere robustheten til ITT-analysen. Ved minimale (<5%) manglende utfallsdata, vil primæranalysene være basert på komplette tilfeller, som gjenspeiler en modifisert intensjon-til-behandling-analyse (mITT).

STATISTISKE ANALYSER

GENERELL TILNÆRMING

Beskrivende statistikk vil oppsummere alle grunnlinjevariabler etter arm. Konkret vil kontinuerlige variabler oppsummeres ved bruk av gjennomsnitt og standardavvik, for normalfordelte variabler, og median og IQR, for ikke-normalfordelte variabler. Kategoriske variabler vil bli oppsummert med frekvens og prosenter. Det vil ikke være noen formell hypotesetesting for sammenligning av baseline-karakteristikker mellom behandlingsarmer.

Primæranalyser av primærutfallet ved 1 år vil bli vurdert med en tosidig type I feilrate på 0,05. En korreksjon for falsk oppdagelsesrate (FDR) vil bli brukt på analyser av alle sekundære utfall for å ta hensyn til mangfoldet.

ANALYSE AV PRIMÆRE EFFEKTIVITETSENDPUNKT(ER)

Analyse for primærmålet vil benytte en blandet effektmodell for primærresultatet, PROMIS øvre ekstremitetsfunksjon ved 6 måneder, med fast effekt for behandlingsarm og tilfeldig effekt for sted. Faste effekter vil også inkludere variabler vurdert i randomiseringen (albueluksasjonsstatus, alder, kjønn) for å kontrollere for ubalanser i både design og analyse. Inkorporering av en tilfeldig sentereffekt vil tillate separasjon av komponentene mellom sted og innenfor områdevarians. Fordelingsforutsetninger vil bli vurdert, og transformasjoner eller inkluderinger av høyere ordens vilkår kan vurderes, etter behov.

ANALYSE AV SEKUNDÆRE ENDEPUNKT(ER)

Sekundære analyser vil bruke lignende metoder for alle sekundære kontinuerlige utfall. Generaliserte lineære blandede modelleringsmetoder vil bli brukt for sekundære binære og telleutfall, med passende koblings- og distribusjonsforutsetninger. Alle modellene vil inkludere en tilfeldig sentereffekt og faste effekter for ytterligere kovariat vurdert i randomisering, som beskrevet ovenfor.

Utforskende analyser kan også vurdere baner for det primære resultatet målt over tid. Faste effekter for baseline PROMIS øvre ekstremitetsfunksjon, tid, behandlingsarm og interaksjonen vil bli inkludert i en lineær blandet effektmodell med tilfeldig pasient nestet i sentereffekter.

En korrigering for falsk oppdagelsesrate (FDR) vil bli brukt på alle sekundære analyser for å ta hensyn til multiplisitet.