Odlitek nebo operace pro léčbu zlomeniny mediálního epikondylu u dětí (COMET)

ÚVOD

Zlomeniny mediálního epikondylu jsou běžným dětským poraněním s odhadovanou roční incidencí 40-60/100 000 ročně. Typickým mechanismem je pád na nataženou ruku, který vytváří valgózní zátěž v lokti vedoucí k avulzi epikondylu tahem buď hmoty flexor-pronator nebo ulnárního kolaterálního vazu. Toto zranění je nejčastější u dětí ve věku 9 až 14 let a je 4krát pravděpodobnější u chlapců. Zlomeniny mediálního epikondylu jsou asi v 50 % případů spojeny s dislokací lokte a téměř v 10 % případů se uvádí dysfunkce ulnárního nervu. Neexistuje žádný standard péče o zlomeniny mediálního epikondylu, protože podobné výsledky byly prokázány v observačních studiích s operační i neoperační léčbou. Historicky byla většina léčby nechirurgická, s imobilizací poraněného lokte v sádře dlouhé paže až do zhojení. Stále častěji se však tato poranění léčí chirurgickým zákrokem, který ve většině případů spočívá v jediném šroubu, kterým se kostěný kus připevní zpět na místo dárce na humeru.

Dosud nebyly provedeny žádné prospektivní studie hodnotící léčbu zlomenin mediálního epikondylu u dětí. Veškerá současná literatura k tomuto problému má závažná metodologická omezení, jako je nedostatek vhodných kontrol, retrospektivní sestavování kohort, nestandardizované hodnocení výsledků a nepravidelné hodnocení negativních výsledků a nežádoucích příhod. Systematický přehled literatury z roku 2009 identifikoval 14 studií, ve kterých bylo provedeno srovnání mezi operační a neoperační léčbou zlomenin mediálního epikondylu u dětí nebo dospívajících. Všechny z nich byly retrospektivní a pozorovací povahy, s různými měřítky výsledků využívanými při prezentaci výsledků.

Mezi klinickými lékaři existuje značná debata o optimální léčbě zlomenin mediálního epikondylu, avšak navzdory nedostatku jasných důkazů o přínosu jsou tato poranění stále častěji léčena operativně. Vysvětlení trendu k chirurgii se zaměřují na sportovní nároky dětí a dospívajících a na očekávání pacientů, rodičů a trenérů ohledně časné mobilizace a návratu ke sportu. Vzhledem k přetrvávající nejistotě ohledně osvědčených postupů je randomizovaná studie jak etická, tak indikovaná. Vysoce kvalitní údaje jsou nezbytné pro lepší informování o rozhodnutí o operaci a zajištění bezpečné a účinné léčby.

DOHLED NA BEZPEČNOST

Dohled nad bezpečností bude pod vedením Rady pro monitorování dat a bezpečnosti (DSMB) složené z jednotlivců s odpovídajícími odbornými znalostmi a znalostmi v oblasti dětské ortopedické chirurgie, které obvykle získávají prostřednictvím akreditovaného pediatrického ortopedického stipendia. Členové DSMB by měli být nezávislí na provádění studie a neměli by být ve střetu zájmů, nebo by měla být zavedena opatření k minimalizaci vnímaného střetu zájmů. DSMB se bude scházet alespoň jednou za půl roku, aby posoudila bezpečnostní údaje pro každou větev studie. DMSB bude fungovat podle pravidel schválené charty, která bude sepsána a přezkoumána na organizační schůzi DSMB. V tuto chvíli bude každý datový prvek, který DSMB potřebuje k posouzení, jasně definován. DSMB poskytne svůj vstup NIAMS.

ZAJIŠTĚNÍ KVALITY A KONTROLA KVALITY

Postupy kontroly kvality (QC) budou implementovány počínaje systémem zadávání dat a budou generovány kontroly kvality dat, které budou spuštěny v databázi. Jakákoli chybějící data nebo datové anomálie budou sděleny místu (místům) za účelem objasnění/řešení.

Na základě písemných standardních operačních postupů (SOP) monitorující ověří, že je prováděna klinická studie a jsou generována data a biologické vzorky jsou shromažďovány, dokumentovány (zaznamenávány) a hlášeny v souladu s protokolem Mezinárodní konference o harmonizaci správné klinické praxe ( ICH GCP) a příslušné regulační požadavky (např. Správná laboratorní praxe (GLP), Správná výrobní praxe (GMP)).

Místo výzkumu poskytne přímý přístup ke všem místům souvisejícím se studiem, zdrojovým datům/dokumentům a zprávám za účelem monitorování a auditu ze strany zadavatele a kontroly ze strany místních a regulačních orgánů.

ZPRACOVÁNÍ DAT A VEDENÍ ZÁZNAMŮ

ODPOVĚDNOST ZA SBĚR DAT A ZA ŘÍZENÍ

Sběr dat je odpovědností personálu klinického hodnocení na místě pod dohledem zkoušejícího na místě. Vyšetřovatel je odpovědný za zajištění přesnosti, úplnosti, čitelnosti a aktuálnosti hlášených údajů.

Klinická data a výsledky hlášené pacienty budou vloženy do REDCap, systému sběru dat vyhovujícího 21 CFR Part 11 poskytovaného DCRI. Datový systém zahrnuje ochranu heslem a interní kontroly kvality, jako jsou automatické kontroly dosahu, k identifikaci dat, která se zdají být nekonzistentní, neúplná nebo nepřesná. Klinická data budou zadána přímo ze zdrojových dokumentů.

STATISTICKÉ HYPOTÉZY

• Primární koncové body účinnosti:

Zkouška bude využívat rámec nadřazenosti. Konkrétně nulová hypotéza je, že neexistuje žádný rozdíl v PROMIS UE (CAT) po 1 roce mezi rameny. Alternativní hypotéza je, že mezi pažemi existuje rozdíl.

URČENÍ VELIKOSTI VZORKU

Výpočty velikosti vzorku byly založeny na zjištění klinicky významného rozdílu v 4bodovém počítačovém adaptivním testu horních končetin (CAT) v informačním systému měření hlášení výsledků pacientem (PROMIS). Měření PROMIS používají metriku T-skóre s průměrem 50 a směrodatnou odchylkou 10 v referenční populaci. Velikost vzorku 133 za hodinu, za předpokladu oboustranné chybovosti typu I 0,05, poskytne 90% sílu pro detekci rozdílu mezi rameny o 4 bodech.

Abychom zohlednili 20% ztrátu při sledování nebo chybějící údaje o primárním výsledku po 12 měsících, navýšili jsme velikost našeho vzorku na 167 na rameno, takže celkový cílový počet je 334.

Poté, co 50 % účastníků dokončí 6měsíční sledování, bude proveden zaslepený přehodnocení velikosti vzorku na základě směrodatné odchylky primárního výsledku.

POPULACE PRO ANALÝZY

Primární analýzy budou založeny na principu Intention-to-treat (ITT). Pro posouzení robustnosti analýzy ITT bude provedena analýza podle protokolu. V případě minimálních (<5 %) chybějících výsledných dat budou primární analýzy založeny na úplných případech, odrážejících modifikovanou intent-to-treat analýzu (mITT).

STATISTICKÉ ANALÝZY

OBECNÝ PŘÍSTUP

Popisná statistika shrnuje všechny výchozí proměnné podle ramene. Konkrétně budou spojité proměnné shrnuty pomocí střední hodnoty a směrodatné odchylky pro normálně rozdělené proměnné a mediánu a IQR pro proměnné s nenormálním rozdělením. Kategoriální proměnné budou shrnuty s četností a procenty. Nebude žádné formální testování hypotéz pro srovnání základních charakteristik mezi léčebnými rameny.

Primární analýzy primárního výsledku za 1 rok budou hodnoceny s oboustrannou chybovostí typu I 0,05. Na analýzy všech sekundárních výsledků bude použita korekce míry falešných objevů (FDR), aby se zohlednila multiplicita.

ANALÝZA PRIMÁRNÍHO KONCOVÉHO BODU (BODŮ) ÚČINNOSTI

Analýza pro primární cíl bude využívat model se smíšeným účinkem pro primární výsledek, funkci horních končetin PROMIS po 6 měsících, s fixním účinkem pro léčebné rameno a náhodným účinkem pro místo. Pevné efekty budou také zahrnovat proměnné uvažované v randomizaci (stav dislokace lokte, věk, pohlaví) pro kontrolu nerovnováhy jak v návrhu, tak v analýze. Začlenění efektu náhodného středu umožní oddělení složek odchylky mezi lokalitami a uvnitř lokality. Budou posouzeny distribuční předpoklady a podle potřeby mohou být zváženy transformace nebo zahrnutí podmínek vyššího řádu.

ANALÝZA SEKUNDÁRNÍHO KONCOVÉHO BODU (BODŮ)

Sekundární analýzy budou používat podobné metody pro všechny sekundární průběžné výstupy. Pro sekundární binární a početní výsledky budou použity zobecněné lineární smíšené modelovací přístupy s vhodnými předpoklady propojení a distribuce. Všechny modely budou zahrnovat náhodný středový efekt a fixní efekty pro další kovariátu uvažované při randomizaci, jak je popsáno výše.

Průzkumné analýzy mohou také vzít v úvahu trajektorie primárního výsledku měřené v průběhu času. Pevné efekty pro základní funkci PROMIS horní končetiny, čas, léčebné rameno a interakce budou zahrnuty do lineárního modelu smíšeného efektu s náhodným pacientem vnořeným do středu efektů.

Na všechny sekundární analýzy bude použita korekce falešné míry zjišťování (FDR), aby se zohlednila multiplicita.