Gipsverband oder Operation zur Behandlung einer medialen Epicondylusfraktur bei Kindern (COMET)

EINLEITUNG

Frakturen des medialen Epicondylus sind eine häufige pädiatrische Verletzung mit einer geschätzten jährlichen Inzidenz von 40-60/100.000 pro Jahr. Der typische Mechanismus ist ein Sturz auf eine ausgestreckte Hand, wodurch eine Valgusbelastung am Ellbogen entsteht, die zu einem Ausriss des Epikondylus durch Zug entweder der Flexor-Pronator-Masse oder des ulnaren Kollateralbandes führt. Diese Verletzung tritt am häufigsten bei Kindern im Alter zwischen 9 und 14 Jahren auf und ist bei Jungen 4-mal häufiger. Frakturen des medialen Epicondylus sind in etwa 50 % der Fälle mit einer Ellbogenluxation verbunden, und es wird berichtet, dass eine Dysfunktion des N. ulnaris in fast 10 % der Fälle auftritt. Es gibt keinen Behandlungsstandard für Frakturen des medialen Epicondylus, da ähnliche Ergebnisse in Beobachtungsstudien sowohl mit operativer als auch mit nichtoperativer Behandlung gezeigt wurden. In der Vergangenheit waren die meisten Behandlungen nicht chirurgisch, mit Immobilisierung des verletzten Ellbogens in einem langen Gipsarm bis zur Heilung. Zunehmend werden diese Verletzungen jedoch mit einem chirurgischen Eingriff behandelt, der in den meisten Fällen aus einer einzigen Schraube besteht, die das Knochenstück wieder an seiner Spenderstelle am Humerus befestigt.

Bisher wurden keine prospektiven Studien durchgeführt, in denen die Behandlung von Frakturen des medialen Epicondylus bei Kindern untersucht wurde. Die gesamte aktuelle Literatur zu diesem Thema weist schwerwiegende methodische Einschränkungen auf, wie z. B. das Fehlen geeigneter Kontrollen, die retrospektive Zusammenstellung von Kohorten, die nicht standardisierte Bewertung der Ergebnisse und die unregelmäßige Bewertung negativer Ergebnisse und unerwünschter Ereignisse. Eine systematische Literaturrecherche aus dem Jahr 2009 identifizierte 14 Studien, in denen ein Vergleich zwischen operativer und nicht-operativer Behandlung medialer Epikondylusfrakturen bei Kindern oder Jugendlichen durchgeführt wurde. Von diesen waren alle retrospektiv und beobachtender Natur, wobei unterschiedliche Ergebnismessungen bei der Präsentation der Ergebnisse verwendet wurden.

Unter Klinikern gibt es erhebliche Diskussionen über die optimale Behandlung medialer Epikondylusfrakturen, jedoch werden diese Verletzungen trotz des Fehlens eindeutiger Beweise für den Nutzen zunehmend operativ behandelt. Erklärungen für den Trend zur Chirurgie konzentrieren sich auf die sportlichen Ansprüche von Kindern und Jugendlichen und die Erwartungen von Patienten, Eltern und Trainern an Frühmobilisation und Wiedereinstieg in den Sport. Aufgrund der anhaltenden Unsicherheit hinsichtlich der besten Praxis ist eine randomisierte Studie sowohl ethisch vertretbar als auch indiziert. Qualitativ hochwertige Daten sind notwendig, um die Entscheidung über eine Operation besser zu treffen und sowohl eine sichere als auch wirksame Behandlung zu gewährleisten.

SICHERHEITSAUFSICHT

Die Sicherheitsaufsicht steht unter der Leitung eines Daten- und Sicherheitsüberwachungsgremiums (DSMB), das sich aus Personen zusammensetzt, die über die entsprechenden Fachkenntnisse und Kenntnisse in der pädiatrischen orthopädischen Chirurgie verfügen, die normalerweise über ein akkreditiertes pädiatrisches orthopädisches Stipendium erworben werden. Mitglieder des DSMB sollten unabhängig von der Studiendurchführung und frei von Interessenkonflikten sein, oder es sollten Maßnahmen vorhanden sein, um wahrgenommene Interessenkonflikte zu minimieren. Das DSMB trifft sich mindestens halbjährlich, um die Sicherheitsdaten zu jedem Zweig der Studie zu bewerten. Der DMSB arbeitet nach den Regeln einer genehmigten Satzung, die auf der Organisationssitzung des DSMB verfasst und überprüft wird. Zu diesem Zeitpunkt wird jedes Datenelement, das der DSMB bewerten muss, klar definiert. Das DSMB wird NIAMS seinen Beitrag leisten.

QUALITÄTSSICHERUNG UND QUALITÄTSKONTROLLE

Qualitätskontrollverfahren (QC) werden implementiert, beginnend mit dem Dateneingabesystem, und Daten-QC-Prüfungen, die in der Datenbank durchgeführt werden, werden generiert. Alle fehlenden Daten oder Datenanomalien werden der/den Site(s) zur Klärung/Lösung mitgeteilt.

Gemäß den schriftlichen Standard Operating Procedures (SOPs) überprüfen die Monitore, dass die klinische Studie durchgeführt und Daten generiert und biologische Proben gesammelt, dokumentiert (aufgezeichnet) und in Übereinstimmung mit dem Protokoll der International Conference on Harmonisation Good Clinical Practice ( ICH GCP) und anwendbare regulatorische Anforderungen (z. B. Good Laboratory Practices (GLP), Good Manufacturing Practices (GMP)).

Der Prüfstandort bietet direkten Zugang zu allen studienbezogenen Standorten, Quelldaten/Dokumenten und Berichten zum Zwecke der Überwachung und Prüfung durch den Sponsor sowie der Inspektion durch lokale und regulatorische Behörden.

DATENVERARBEITUNG UND AUFZEICHNUNGSFÜHRUNG

ZUSTÄNDIGKEITEN ZUR DATENERHEBUNG UND VERWALTUNG

Die Datenerhebung liegt in der Verantwortung des klinischen Studienpersonals am Prüfzentrum unter der Aufsicht des Prüfarztes des Prüfzentrums. Der Ermittler ist dafür verantwortlich, die Genauigkeit, Vollständigkeit, Lesbarkeit und Aktualität der gemeldeten Daten sicherzustellen.

Klinische Daten und von Patienten gemeldete Ergebnisse werden in REDCap eingegeben, ein 21 CFR Part 11-konformes Datenerfassungssystem, das vom DCRI bereitgestellt wird. Das Datensystem umfasst Passwortschutz und interne Qualitätsprüfungen, wie z. B. automatische Bereichsprüfungen, um Daten zu identifizieren, die inkonsistent, unvollständig oder ungenau erscheinen. Klinische Daten werden direkt aus den Quelldokumenten eingegeben.

STATISTISCHE HYPOTHESEN

• Primärer Wirksamkeitsendpunkt(e):

Die Studie wird einen Überlegenheitsrahmen verwenden. Insbesondere lautet die Nullhypothese, dass zwischen den Armen kein Unterschied bei PROMIS UE (CAT) nach 1 Jahr besteht. Die alternative Hypothese ist, dass es einen Unterschied zwischen Waffen gibt.

BESTIMMUNG DER PROBENGRÖSSE

Die Berechnungen der Stichprobengröße basierten auf dem Nachweis einer klinisch bedeutsamen Differenz von 4 Punkten im Patient Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Computer Adaptive Test (CAT) für die oberen Extremitäten. PROMIS-Messungen verwenden eine T-Score-Metrik mit einem Mittelwert von 50 und einer Standardabweichung von 10 in einer Referenzpopulation. Eine Stichprobengröße von 133 pro Vormittag ergibt unter der Annahme einer zweiseitigen Fehlerquote 1. Art von 0,05 eine 90-prozentige Trennschärfe, um einen Unterschied zwischen den Armen von 4 Punkten zu erkennen.

Um 20 % Lost-to-Follow-up oder fehlende Daten zum primären Ergebnis nach 12 Monaten zu berücksichtigen, haben wir unsere Stichprobengröße auf 167 pro Arm erhöht, was einer angestrebten Gesamtrekrutierung von 334 entspricht.

Nachdem 50 % der Teilnehmer das 6-monatige Follow-up abgeschlossen haben, wird eine verblindete Neuschätzung der Stichprobengröße basierend auf der Standardabweichung des primären Ergebnisses durchgeführt.

POPULATIONEN FÜR ANALYSEN

Primäranalysen basieren auf einem Intention-to-treat (ITT)-Prinzip. Eine Pro-Protokoll-Analyse wird durchgeführt, um die Robustheit der ITT-Analyse zu bewerten. Im Falle minimaler (< 5 %) fehlender Ergebnisdaten basieren die Primäranalysen auf vollständigen Fällen, die eine modifizierte Intent-to-treat-Analyse (mITT) widerspiegeln.

STATISTISCHE ANALYSEN

ALLGEMEINER ANSATZ

Deskriptive Statistiken fassen alle Baseline-Variablen nach Arm zusammen. Kontinuierliche Variablen werden insbesondere unter Verwendung von Mittelwert und Standardabweichung für normalverteilte Variablen und Median und IQR für nicht normalverteilte Variablen zusammengefasst. Kategoriale Variablen werden mit Häufigkeit und Prozentsätzen zusammengefasst. Es wird keine formale Hypothesenprüfung zum Vergleich der Ausgangsmerkmale zwischen den Behandlungsarmen geben.

Primäre Analysen des primären Endpunkts nach 1 Jahr werden mit einer zweiseitigen Fehlerquote 1. Art von 0,05 bewertet. Eine False-Discovery-Rate (FDR)-Korrektur wird auf die Analysen aller sekundären Ergebnisse angewendet, um die Multiplizität zu berücksichtigen.

ANALYSE DER PRIMÄREN WIRKSAMKEITSENDPUNKT(E)

Die Analyse für das primäre Ziel wird ein Modell mit gemischten Effekten für das primäre Ergebnis, die PROMIS-Funktion der oberen Extremitäten nach 6 Monaten, mit einem festen Effekt für den Behandlungsarm und einem zufälligen Effekt für die Stelle verwenden. Feste Effekte umfassen auch Variablen, die bei der Randomisierung berücksichtigt werden (Ellbogenluxationsstatus, Alter, Geschlecht), um Ungleichgewichte sowohl im Design als auch in der Analyse zu kontrollieren. Die Einbeziehung eines zufälligen Zentrumseffekts wird eine Trennung von Abweichungskomponenten zwischen Standorten und innerhalb von Standorten ermöglichen. Verteilungsannahmen werden bewertet, und gegebenenfalls können Transformationen oder Einschlüsse von Termen höherer Ordnung in Betracht gezogen werden.

ANALYSE DER SEKUNDÄREN ENDPUNKT(E)

Sekundäre Analysen verwenden ähnliche Methoden für alle sekundären kontinuierlichen Ergebnisse. Verallgemeinerte lineare gemischte Modellierungsansätze werden für sekundäre Binär- und Zählergebnisse mit geeigneten Verknüpfungs- und Verteilungsannahmen verwendet. Alle Modelle beinhalten einen zufälligen Zentrumseffekt und feste Effekte für zusätzliche Kovariaten, die bei der Randomisierung berücksichtigt werden, wie oben beschrieben.

Bei explorativen Analysen können auch zeitlich gemessene Verläufe des primären Outcomes berücksichtigt werden. Festgelegte Effekte für PROMIS Upper Extremity Baseline Function, Zeit, Behandlungsarm und die Interaktion werden in ein lineares Mixed-Effects-Modell mit zufälligen Patienten eingeschlossen, die in mittleren Effekten verschachtelt sind.

Eine False Discovery Rate (FDR)-Korrektur wird auf alle Sekundäranalysen angewendet, um der Multiplizität Rechnung zu tragen.