Gips of operatie voor behandeling van mediale epicondylfracturen bij kinderen (COMET)

INVOERING

Fracturen van de mediale epicondylus zijn een veelvoorkomend letsel bij kinderen, met een geschatte jaarlijkse incidentie van 40-60/100.000 per jaar. Het typische mechanisme is een val op een uitgestrekte hand, waardoor een valgusbelasting bij de elleboog ontstaat, wat leidt tot avulsie van de epicondylus door aan de flexor-pronatormassa of het ulnaire collaterale ligament te trekken. Dit letsel komt het meest voor bij kinderen tussen de 9 en 14 jaar en is 4 keer zo waarschijnlijk bij jongens. Mediale epicondylfracturen gaan in ongeveer 50% van de gevallen gepaard met elleboogdislocatie, en nervus ulnarisdisfunctie wordt gemeld in bijna 10% van de gevallen. Er bestaat geen standaardbehandeling voor mediale epicondylfracturen, aangezien vergelijkbare resultaten zijn aangetoond in observationele studies met zowel operatieve als niet-operatieve behandeling. Historisch gezien was de meeste behandeling niet-chirurgisch, met immobilisatie van de geblesseerde elleboog in een gipsverband met lange armen tot genezing. Steeds vaker worden deze verwondingen echter behandeld met een chirurgische ingreep, die in de meeste gevallen bestaat uit een enkele schroef die het benige stuk weer vastzet op de donorplaats op de humerus.

Er zijn nog geen prospectieve studies uitgevoerd ter evaluatie van de behandeling van mediale epicondylusfracturen bij kinderen. Alle huidige literatuur over dit onderwerp heeft ernstige methodologische beperkingen, zoals het ontbreken van geschikte controles, retrospectieve samenstelling van cohorten, niet-gestandaardiseerde beoordeling van uitkomsten en onregelmatige beoordeling van negatieve uitkomsten en bijwerkingen. Een systematische review van de literatuur uit 2009 identificeerde 14 onderzoeken waarin een vergelijking werd gemaakt tussen operatieve en niet-operatieve behandeling van mediale epicondylusfracturen bij kinderen of adolescenten. Hiervan waren ze allemaal retrospectief en observationeel van aard, waarbij verschillende uitkomstmaten werden gebruikt bij de presentatie van de resultaten.

Er is veel discussie onder clinici over de optimale behandeling van mediale epicondylfracturen, maar ondanks het ontbreken van duidelijk bewijs van voordeel, worden deze verwondingen steeds vaker operatief behandeld. Verklaringen voor de trend in de richting van chirurgie richten zich op de atletische eisen van kinderen en adolescenten, en de verwachtingen van patiënten, ouders en coaches van vroege mobilisatie en terugkeer naar sport. Vanwege de aanhoudende onzekerheid over de beste praktijk is een gerandomiseerde studie zowel ethisch verantwoord als geïndiceerd. Gegevens van hoge kwaliteit zijn nodig om de beslissing over een operatie beter te onderbouwen en om zowel een veilige als effectieve behandeling te garanderen.

VEILIGHEIDSOVERZICHT

Het toezicht op de veiligheid staat onder leiding van een Data and Safety Monitoring Board (DSMB) die is samengesteld uit personen met de juiste expertise en kennis van pediatrische orthopedische chirurgie die gewoonlijk wordt verkregen via een geaccrediteerde pediatrische orthopedische beurs. Leden van de DSMB moeten onafhankelijk zijn van de onderzoeksuitvoering en vrij van belangenverstrengeling, of er moeten maatregelen worden genomen om vermeende belangenverstrengeling tot een minimum te beperken. De DSMB zal ten minste halfjaarlijks bijeenkomen om de veiligheidsgegevens van elke tak van het onderzoek te beoordelen. De DMSB zal werken volgens de regels van een goedgekeurd handvest dat zal worden geschreven en beoordeeld tijdens de organisatievergadering van de DSMB. Op dit moment zal elk gegevenselement dat de DSMB moet beoordelen, duidelijk worden gedefinieerd. De DSMB zal haar input leveren aan NIAMS.

KWALITEITSBORGING EN KWALITEITSCONTROLE

Er zullen procedures voor kwaliteitscontrole (QC) worden geïmplementeerd, te beginnen met het gegevensinvoersysteem en er zullen QC-controles voor gegevens worden gegenereerd die op de database worden uitgevoerd. Eventuele ontbrekende gegevens of gegevensafwijkingen zullen ter verduidelijking/oplossing aan de site(s) worden meegedeeld.

Door schriftelijke Standard Operating Procedures (SOP's) te volgen, verifiëren de monitoren dat de klinische proef is uitgevoerd en dat gegevens zijn gegenereerd en biologische monsters zijn verzameld, gedocumenteerd (opgenomen) en gerapporteerd in overeenstemming met het protocol, International Conference on Harmonization Good Clinical Practice ( ICH GCP), en toepasselijke wettelijke vereisten (bijv. Good Laboratory Practices (GLP), Good Manufacturing Practices (GMP)).

De onderzoekssite zal directe toegang bieden tot alle onderzoeksgerelateerde sites, brongegevens/documenten en rapporten met het oog op monitoring en auditing door de sponsor, en inspectie door lokale en regelgevende autoriteiten.

GEGEVENSBEHANDELING EN REGISTRATIE

GEGEVENSVERZAMELING EN BEHEERVERANTWOORDELIJKHEDEN

Het verzamelen van gegevens is de verantwoordelijkheid van het klinische onderzoekspersoneel op de locatie onder toezicht van de locatieonderzoeker. De onderzoeker is verantwoordelijk voor het waarborgen van de juistheid, volledigheid, leesbaarheid en tijdigheid van de gerapporteerde gegevens.

Klinische gegevens en door de patiënt gerapporteerde resultaten zullen worden ingevoerd in REDCap, een 21 CFR Part 11-compatibel gegevensregistratiesysteem dat wordt aangeboden door de DCRI. Het gegevenssysteem omvat wachtwoordbeveiliging en interne kwaliteitscontroles, zoals automatische bereikcontroles, om gegevens te identificeren die inconsistent, onvolledig of onnauwkeurig lijken. Klinische gegevens worden rechtstreeks vanuit de brondocumenten ingevoerd.

STATISTISCHE HYPOTHESEN

• Primaire werkzaamheidseindpunt(en):

De proef zal een superioriteitskader gebruiken. Concreet is de nulhypothese dat er geen verschil is in PROMIS UE (CAT) na 1 jaar tussen de armen. De alternatieve hypothese is dat er een verschil is tussen armen.

STEEKPROEFGROOTTE BEPALING

De berekeningen van de steekproefomvang waren gebaseerd op het detecteren van een klinisch relevant verschil in het Patient Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Computer Adaptive Test (CAT) voor de bovenste ledematen van 4 punten. PROMIS-metingen gebruiken een T-score-metriek met een gemiddelde van 50 en een standaarddeviatie van 10 in een referentiepopulatie. Een steekproefomvang van 133 per am, uitgaande van een tweezijdig type I-foutpercentage van 0,05, levert 90% power om een ​​verschil tussen armen van 4 punten te detecteren.

Om rekening te houden met 20% lost-to-follow-up of ontbrekende gegevens over de primaire uitkomst na 12 maanden, hebben we onze steekproefomvang opgeblazen tot 167 per arm, voor een totale beoogde inschrijving van 334.

Een geblindeerde herschatting van de steekproefomvang op basis van de standaarddeviatie van de primaire uitkomst, nadat 50% van de deelnemers de follow-up van 6 maanden heeft voltooid, zal worden uitgevoerd.

POPULATIES VOOR ANALYSES

Primaire analyses zullen gebaseerd zijn op een Intention-to-treat (ITT) principe. Er zal een analyse per protocol worden uitgevoerd om de robuustheid van de ITT-analyse te beoordelen. In het geval van minimaal (<5%) ontbrekende uitkomstgegevens, zullen primaire analyses worden gebaseerd op volledige gevallen, wat een aangepaste intent-to-treat-analyse (mITT) weerspiegelt.

STATISTISCHE ANALYSE

ALGEMENE BENADERING

Beschrijvende statistieken zullen alle basislijnvariabelen per arm samenvatten. Concreet zullen continue variabelen worden samengevat met behulp van gemiddelde en standaarddeviatie, voor normaal verdeelde variabelen, en mediaan en IQR, voor niet-normaal verdeelde variabelen. Categorische variabelen worden samengevat met frequentie en percentages. Er zal geen formele hypothesetoetsing plaatsvinden voor vergelijking van baselinekenmerken tussen behandelingsarmen.

Primaire analyses van de primaire uitkomst na 1 jaar worden beoordeeld met een tweezijdig type I foutenpercentage van 0,05. Er wordt een FDR-correctie (false discovery rate) toegepast op analyses van alle secundaire uitkomsten om rekening te houden met multipliciteit.

ANALYSE VAN HET PRIMAIRE EFFICATIES-EINDPUNT(EN)

Analyse voor het primaire doel maakt gebruik van een gemengd effectmodel voor het primaire resultaat, PROMIS Bovenste Extremiteitsfunctie na 6 maanden, met een vast effect voor de behandelingsarm en een willekeurig effect voor de plaats. Vaste effecten omvatten ook variabelen waarmee rekening wordt gehouden bij de randomisatie (status elleboogdislocatie, leeftijd, geslacht) om te controleren op onevenwichtigheden in zowel het ontwerp als de analyse. Het opnemen van een willekeurig centrumeffect zal een scheiding mogelijk maken tussen locatie- en binnen locatie-variantiecomponenten. Verdelingsveronderstellingen zullen worden beoordeeld, en transformaties of opnames van termen van hogere orde kunnen worden overwogen, indien van toepassing.

ANALYSE VAN HET SECUNDAIRE EINDPUNT(EN)

Secundaire analyses zullen vergelijkbare methoden gebruiken voor alle secundaire continue uitkomsten. Gegeneraliseerde lineaire gemengde modelleringsbenaderingen zullen worden gebruikt voor secundaire binaire en teluitkomsten, met geschikte link- en verdelingsaannames. Alle modellen bevatten een willekeurig centrumeffect en vaste effecten voor extra covariabele die bij randomisatie in aanmerking worden genomen, zoals hierboven beschreven.

Verkennende analyses kunnen ook rekening houden met trajecten van het primaire resultaat gemeten in de tijd. Vaste effecten voor baseline PROMIS Upper Extremity Function, tijd, behandelingsarm en de interactie zullen worden opgenomen in een lineair mixed effect-model met effecten van willekeurige patiënten genest in het centrum.

Er wordt een False Discovery Rate (FDR)-correctie toegepast op alle secundaire analyses om rekening te houden met multipliciteit.