Cast o operazione per il trattamento della frattura dell'epicondilo mediale nei bambini (COMET)

INTRODUZIONE

Le fratture dell'epicondilo mediale sono una lesione pediatrica comune, con un'incidenza annuale stimata di 40-60/100.000 all'anno. Il meccanismo tipico è una caduta su una mano tesa, che crea un carico in valgo al gomito che porta all'avulsione dell'epicondilo a causa della trazione della massa flessore-pronatore o del legamento collaterale ulnare. Questa lesione è più frequente nei bambini di età compresa tra 9 e 14 anni ed è 4 volte più probabile nei ragazzi. Le fratture dell'epicondilo mediale sono associate a lussazione del gomito in circa il 50% dei casi e la disfunzione del nervo ulnare si verifica quasi il 10% delle volte. Non esiste uno standard di cura per le fratture dell'epicondilo mediale, poiché risultati simili sono stati dimostrati in studi osservazionali con trattamento sia operativo che incruento. Storicamente, la maggior parte del trattamento è stata non chirurgica, con l'immobilizzazione del gomito infortunato in un gesso lungo fino alla guarigione. Tuttavia, sempre più spesso queste lesioni vengono trattate con un intervento chirurgico, che nella maggior parte dei casi consiste in una singola vite che fissa il pezzo osseo al suo sito donatore sull'omero.

Non sono stati precedentemente condotti studi prospettici per valutare il trattamento delle fratture dell'epicondilo mediale nei bambini. Tutta la letteratura attuale su questo tema presenta seri limiti metodologici, come la mancanza di controlli appropriati, l'assemblaggio retrospettivo di coorti, la valutazione non standardizzata degli esiti e la valutazione irregolare degli esiti negativi e degli eventi avversi. Una revisione sistematica della letteratura del 2009 ha identificato 14 studi in cui è stato eseguito un confronto tra il trattamento chirurgico e non chirurgico delle fratture dell'epicondilo mediale nei bambini o negli adolescenti. Di questi, tutti erano di natura retrospettiva e osservativa, con diverse misure di esito utilizzate nella presentazione dei risultati.

C'è un considerevole dibattito tra i medici sulla gestione ottimale delle fratture dell'epicondilo mediale, tuttavia, nonostante la mancanza di una chiara evidenza di beneficio, sempre più spesso queste lesioni vengono gestite operativamente. Le spiegazioni per la tendenza verso la chirurgia si concentrano sulle esigenze atletiche di bambini e adolescenti e sulle aspettative di pazienti, genitori e allenatori di mobilizzazione precoce e ritorno allo sport. A causa della continua incertezza sulla migliore pratica, uno studio randomizzato è sia etico che indicato. Sono necessari dati di alta qualità per informare meglio la decisione in merito alla chirurgia e garantire un trattamento sicuro ed efficace.

VIGILANZA SULLA SICUREZZA

La supervisione della sicurezza sarà sotto la direzione di un Data and Safety Monitoring Board (DSMB) composto da persone con l'esperienza e la conoscenza appropriate della chirurgia ortopedica pediatrica solitamente ottenute tramite una borsa di studio ortopedica pediatrica accreditata. I membri del DSMB dovrebbero essere indipendenti dalla conduzione dello studio e liberi da conflitti di interesse, oppure dovrebbero essere in atto misure per ridurre al minimo il conflitto di interessi percepito. Il DSMB si riunirà almeno semestralmente per valutare i dati sulla sicurezza in ogni braccio dello studio. Il DMSB opererà secondo le regole di uno statuto approvato che sarà scritto e rivisto durante la riunione organizzativa del DSMB. In questo momento, ogni elemento di dati che il DSMB deve valutare sarà chiaramente definito. Il DSMB fornirà il suo contributo al NIAMS.

GARANZIA DI QUALITÀ E CONTROLLO DI QUALITÀ

Verranno implementate le procedure di controllo qualità (CQ) a partire dal sistema di inserimento dati e verranno generati i controlli CQ dei dati che verranno eseguiti sul database. Eventuali dati mancanti o dati anomali saranno comunicati al/i sito/i per chiarimenti/risoluzione.

Seguendo le procedure operative standard (SOP) scritte, i monitor verificheranno che la sperimentazione clinica sia condotta e che i dati siano generati e che i campioni biologici siano raccolti, documentati (registrati) e riportati in conformità con il protocollo, International Conference on Harmonization Good Clinical Practice ( ICH GCP) e i requisiti normativi applicabili (ad es. Good Laboratory Practices (GLP), Good Manufacturing Practices (GMP)).

Il sito sperimentale fornirà l'accesso diretto a tutti i siti relativi alla sperimentazione, ai dati/documenti di origine e ai rapporti ai fini del monitoraggio e dell'audit da parte dello sponsor e dell'ispezione da parte delle autorità locali e di regolamentazione.

TRATTAMENTO DEI DATI E CONSERVAZIONE DEI REGISTRI

RACCOLTA DATI E RESPONSABILITA' DI GESTIONE

La raccolta dei dati è responsabilità del personale della sperimentazione clinica presso il sito sotto la supervisione del ricercatore del sito. L'investigatore è responsabile di garantire l'accuratezza, la completezza, la leggibilità e la tempestività dei dati riportati.

I dati clinici e gli esiti riportati dai pazienti verranno inseriti in REDCap, un sistema di acquisizione dati conforme a 21 CFR Parte 11 fornito dal DCRI. Il sistema dei dati include la protezione tramite password e controlli di qualità interni, come i controlli automatici dell'intervallo, per identificare i dati che appaiono incoerenti, incompleti o imprecisi. I dati clinici verranno inseriti direttamente dai documenti di origine.

IPOTESI STATISTICHE

• Endpoint primari di efficacia:

Il processo impiegherà un quadro di superiorità. In particolare, l'ipotesi nulla è che non vi sia alcuna differenza in PROMIS UE (CAT) a 1 anno tra i bracci. L'ipotesi alternativa è che ci sia una differenza tra le braccia.

DETERMINAZIONE DELLA DIMENSIONE DEL CAMPIONE

I calcoli delle dimensioni del campione si basavano sul rilevamento di una differenza clinicamente significativa nel test adattivo al computer (CAT) dell'estremità superiore del sistema informativo di misurazione degli esiti riportati dal paziente (PROMIS) di 4 punti. Le misure PROMIS utilizzano una metrica T-score con una media di 50 e una deviazione standard di 10 in una popolazione di riferimento. Una dimensione del campione di 133 per am, ipotizzando un tasso di errore di tipo I bilaterale di 0,05, fornirà il 90% di potenza per rilevare una differenza tra i bracci di 4 punti.

Per tenere conto del 20% dei dati persi al follow-up o mancanti sull'esito primario a 12 mesi, abbiamo aumentato la dimensione del nostro campione a 167 per braccio, per un totale di 334 arruolamenti target.

Verrà eseguita una nuova stima della dimensione del campione in cieco basata sulla deviazione standard dell'esito primario, dopo che il 50% dei partecipanti ha completato il follow-up di 6 mesi.

POPOLAZIONI PER ANALISI

Le analisi primarie si baseranno sul principio Intention-to-treat (ITT). Verrà eseguita un'analisi per protocollo per valutare la robustezza dell'analisi ITT. In caso di dati sugli esiti mancanti minimi (<5%), le analisi primarie si baseranno su casi completi, riflettendo un'analisi intent-to-treat modificata (mITT).

ANALISI STATISTICHE

APPROCCIO GENERALE

Le statistiche descrittive riassumeranno tutte le variabili di riferimento per braccio. Nello specifico, le variabili continue saranno riassunte utilizzando media e deviazione standard, per variabili normalmente distribuite, e mediana e IQR, per variabili non normalmente distribuite. Le variabili categoriali saranno riassunte con frequenza e percentuali. Non ci saranno test di ipotesi formali per il confronto delle caratteristiche di base tra i bracci di trattamento.

Le analisi primarie dell'esito primario a 1 anno saranno valutate con un tasso di errore di tipo I bilaterale di 0,05. Una correzione del tasso di scoperta falsa (FDR) verrà applicata alle analisi di tutti i risultati secondari per tenere conto della molteplicità.

ANALISI DEGLI ENDPOINT(I) PRIMARI DI EFFICACIA

L'analisi per l'obiettivo primario utilizzerà un modello a effetti misti per l'esito primario, PROMIS Upper Extremity Function a 6 mesi, con un effetto fisso per il braccio di trattamento e un effetto casuale per il sito. Gli effetti fissi includeranno anche le variabili considerate nella randomizzazione (stato di lussazione del gomito, età, sesso) per controllare gli squilibri sia nella progettazione che nell'analisi. L'incorporazione di un effetto centrale casuale consentirà la separazione tra il sito e le componenti della varianza all'interno del sito. Verranno valutate le ipotesi distributive e, a seconda dei casi, potranno essere prese in considerazione trasformazioni o inclusioni di termini di ordine superiore.

ANALISI DEGLI ENDPOINT SECONDARI

Le analisi secondarie impiegheranno metodi simili per tutti i risultati continui secondari. Verranno utilizzati approcci di modellazione mista lineare generalizzata per i risultati binari secondari e di conteggio, con collegamenti appropriati e ipotesi distributive. Tutti i modelli incorporeranno un effetto centrale casuale ed effetti fissi per covariate aggiuntive considerate nella randomizzazione, come descritto sopra.

Le analisi esplorative possono anche prendere in considerazione le traiettorie dell'esito primario misurate nel tempo. Gli effetti fissi per la funzione dell'estremità superiore PROMIS al basale, il tempo, il braccio di trattamento e l'interazione saranno inclusi in un modello a effetti misti lineare con pazienti casuali nidificati negli effetti centrali.

Una correzione FDR (False Discovery Rate) verrà applicata a tutte le analisi secondarie per tenere conto della molteplicità.