Gips eller operation för behandling av mediala epikondylfraktur hos barn (COMET)

INTRODUKTION

Frakturer i den mediala epikondylen är en vanlig pediatrisk skada, med en uppskattad årlig incidens på 40-60/100 000 per år. Den typiska mekanismen är ett fall på en utsträckt hand, vilket skapar en valgusbelastning vid armbågen som leder till avulsion av epikondylen från dragning av antingen flexor-pronatormassan eller ulnar kollateralligament. Denna skada är vanligast hos barn mellan 9 och 14 år och är 4 gånger mer sannolikt hos pojkar. Mediala epikondylfrakturer är associerade med armbågsluxation i cirka 50 % av fallen, och ulnar nervdysfunktion rapporteras inträffa nästan 10 % av tiden. Ingen standard för vård för mediala epikondylfrakturer existerar, eftersom liknande resultat har visats i observationsstudier med både operativ och icke-operativ behandling. Historiskt sett har den mesta behandlingen varit icke-kirurgisk, med immobilisering av den skadade armbågen i en långarmsgips tills den läker. Dessa skador behandlas dock i allt högre grad med kirurgiskt ingrepp, som i de flesta fall består av en enda skruv som fäster den beniga delen tillbaka till dess donatorställe på överarmsbenet.

Inga prospektiva studier har tidigare utförts för att utvärdera behandlingen av mediala epikondylfrakturer hos barn. All aktuell litteratur om denna fråga har allvarliga metodologiska begränsningar, såsom brist på lämpliga kontroller, retrospektiv sammansättning av kohorter, ostandardiserad bedömning av resultat och oregelbunden bedömning av negativa utfall och biverkningar. En systematisk genomgång av litteraturen från 2009 identifierade 14 studier där en jämförelse mellan operativ och icke-operativ behandling av mediala epikondylfrakturer hos barn eller ungdomar utfördes. Av dessa var alla retrospektiva och observerande till sin natur, med olika resultatmått som användes vid presentationen av resultaten.

Det finns en betydande debatt bland läkare om den optimala hanteringen av mediala epikondylfrakturer, men trots bristen på tydliga bevis på nytta hanteras dessa skador i allt högre grad operativt. Förklaringar till trenden mot kirurgi fokuserar på de atletiska kraven från barn och ungdomar, och patienters, föräldrars och tränares förväntningar på tidig mobilisering och återgång till sport. På grund av den pågående osäkerheten om bästa praxis är en randomiserad studie både etisk och indicerad. Data av hög kvalitet är nödvändiga för att bättre informera beslutet om operation och säkerställa både säker och effektiv behandling.

SÄKERHETSÖVERSIKT

Säkerhetsövervakningen kommer att ske under ledning av en data- och säkerhetsövervakningsnämnd (DSMB) som består av personer med lämplig expertis och kunskap om pediatrisk ortopedisk kirurgi som vanligtvis erhålls via en ackrediterad pediatrisk ortopedisk gemenskap. Medlemmar av DSMB bör vara oberoende av studiens genomförande och fria från intressekonflikter, eller så bör åtgärder vidtas för att minimera upplevda intressekonflikter. DSMB kommer att träffas minst halvårsvis för att utvärdera säkerhetsdata för varje del av studien. DMSB kommer att verka enligt reglerna i en godkänd stadga som kommer att skrivas och granskas vid DSMB:s organisationsmöte. För närvarande kommer varje dataelement som DSMB behöver bedöma att vara tydligt definierat. DSMB kommer att ge sin input till NIAMS.

KVALITETSSÄKRING OCH KVALITETSKONTROLL

Kvalitetskontroll (QC) procedurer kommer att implementeras med början med datainmatningssystemet och data QC-kontroller som kommer att köras på databasen kommer att genereras. Eventuella saknade data eller dataavvikelser kommer att kommuniceras till webbplatsen/webbplatserna för förtydligande/lösning.

Efter skriftliga standardförfaranden (SOP) kommer monitorerna att verifiera att den kliniska prövningen genomförs och att data genereras och biologiska prover samlas in, dokumenteras (spelas in) och rapporteras i enlighet med protokollet, International Conference on Harmonization Good Clinical Practice ( ICH GCP) och tillämpliga myndighetskrav (t.ex. Good Laboratory Practices (GLP), Good Manufacturing Practices (GMP)).

Undersökningsplatsen kommer att ge direkt åtkomst till alla testrelaterade webbplatser, källdata/dokument och rapporter i syfte att övervaka och granska av sponsorn och inspektion av lokala och tillsynsmyndigheter.

DATAHANTERING OCH REGISTRERING

DATAINSAMLING OCH HANTERINGSANSVAR

Datainsamlingen ansvarar för den kliniska prövningspersonalen på platsen under överinseende av platsundersökaren. Utredaren ansvarar för att säkerställa riktigheten, fullständigheten, läsbarheten och aktualiteten hos de rapporterade uppgifterna.

Kliniska data och patientrapporterade resultat kommer att föras in i REDCap, ett 21 CFR Part 11-kompatibelt datafångstsystem som tillhandahålls av DCRI. Datasystemet inkluderar lösenordsskydd och interna kvalitetskontroller, såsom automatiska intervallkontroller, för att identifiera data som verkar inkonsekventa, ofullständiga eller felaktiga. Klinisk data kommer att matas in direkt från källdokumenten.

STATISTISKA HYPOTES

• Primär effektmått:

Rättegången kommer att använda en överlägsenhetsram. Specifikt är nollhypotesen att det inte finns någon skillnad i PROMIS UE (CAT) vid 1 år mellan armarna. Den alternativa hypotesen är att det är skillnad mellan armar.

BESTÄMNING AV PROVSTORLEK

Provstorleksberäkningar baserades på att detektera en kliniskt betydelsefull skillnad i det adaptiva testet för mätning av informationssystem för patientrapporterade resultat (PROMIS) för övre extremitetsdatorer (CAT) på 4 poäng. PROMIS-mått använder ett T-poängmått med ett medelvärde på 50 och standardavvikelse på 10 i en referenspopulation. En provstorlek på 133 per am, med antagande av en dubbelsidig typ I-felfrekvens på 0,05, kommer att ge 90 % kraft för att upptäcka en skillnad mellan armarna på 4 poäng.

För att ta hänsyn till 20 % förlorade till uppföljning eller saknade data om det primära resultatet efter 12 månader, har vi blåst upp vår urvalsstorlek till 167 per arm, för en total målregistrering på 334.

En förblindad omvärdering av provstorleken baserad på standardavvikelsen för det primära resultatet, efter att 50 % av deltagarna har slutfört 6-månadersuppföljningen, kommer att utföras.

POPULATIONER FÖR ANALYSER

Primära analyser kommer att baseras på principen Intention-to-treat (ITT). En analys per protokoll kommer att utföras för att bedöma ITT-analysens robusthet. I händelse av minimala (<5%) saknade utfallsdata kommer primära analyser att baseras på kompletta fall, vilket återspeglar en modifierad avsikt-att-behandla-analys (mITT).

STATISTISKA ANALYSER

ALLMÄN RIKTLINJE

Beskrivande statistik kommer att sammanfatta alla baslinjevariabler per arm. Specifikt kommer kontinuerliga variabler att sammanfattas med medelvärde och standardavvikelse, för normalfördelade variabler, och median och IQR, för icke-normalfördelade variabler. Kategoriska variabler kommer att sammanfattas med frekvens och procentsatser. Det kommer inte att finnas någon formell hypotestestning för jämförelse av baslinjeegenskaper mellan behandlingsarmarna.

Primära analyser av det primära utfallet vid 1 år kommer att bedömas med en dubbelsidig typ I felfrekvens på 0,05. En korrigering för falsk upptäcktsfrekvens (FDR) kommer att tillämpas på analyser av alla sekundära utfall för att ta hänsyn till mångfald.

ANALYS AV PRIMÄRA EFFEKTIVITETSENDPOINT(S)

Analys för det primära syftet kommer att använda en blandad effektmodell för det primära resultatet, PROMIS övre extremitetsfunktion vid 6 månader, med en fast effekt för behandlingsarm och en slumpmässig effekt för plats. Fasta effekter kommer också att inkludera variabler som beaktas i randomiseringen (armbågsluxationsstatus, ålder, kön) för att kontrollera för obalanser i både design och analys. Införlivande av en slumpmässig centrumeffekt kommer att tillåta separation av komponenter mellan platsen och inom platsen varianskomponenter. Fördelningsantaganden kommer att bedömas, och omvandlingar eller inkludering av termer av högre ordning kan övervägas, alltefter behov.

ANALYS AV SEKUNDÄRA ENDPOINT(ER)

Sekundära analyser kommer att använda liknande metoder för alla sekundära kontinuerliga resultat. Generaliserade linjära blandade modelleringsmetoder kommer att användas för sekundära binära och räkneutfall, med lämpliga länk- och fördelningsantaganden. Alla modeller kommer att inkludera en slumpmässig centrumeffekt och fixerade effekter för ytterligare samvariat som beaktas vid randomisering, som beskrivs ovan.

Explorativa analyser kan också överväga banor för det primära resultatet mätt över tid. Fasta effekter för baslinje PROMIS övre extremitetsfunktion, tid, behandlingsarm och interaktionen kommer att inkluderas i en linjär blandad effektmodell med slumpmässiga patienter inkapslade i centrumeffekter.

En FDR-korrigering (False Discovery Rate) kommer att tillämpas på alla sekundära analyser för att ta hänsyn till mångfald.