Biomarkør-veiledet optimalisering av transkutan vagal stimulering for atrie (BiG tVNS-AF)

Dette forslaget tar sikte på 1. For å bestemme effekten av tVNS på autonom tonus, atriesubstrat og nevromodulatorer hos pasienter med paroksysmal atrieflimmer (AF), 2. Undersøke de kroniske effektene av optimal tVNS på AF-belastning hos pasienter med paroksysmal AF over en 6-måneders periode, sammenlignet med falsk stimulering, og 3. Å identifisere fysiologiske og biokjemiske markører for respons på kronisk tVNS. For mål 1 vil pasienter med paroksysmal AF randomiseres til en serie med stimuleringsfrekvenser (5Hz, 10Hz, 20Hz) og intensiteter (50 % under, og 1mA lavere enn, henholdsvis ubehagsterskelen) i en cross-over-design, for å definere optimale effekter og 'dosering' av tVNS. Hjertefrekvensvariabilitet, en markør for autonom tone og PWA, vil bli utledet fra 5-minutters EKG. En undergruppe av disse pasientene, som møter til Elektrofysiologi-laboratoriet for AF-ablasjon, vil bli randomisert til aktiv eller sham-tVNS, ved å bruke de optimale parametrene bestemt ovenfor, i 5 minutter før enhver ablasjon, under baseline-forhold, under infusjon av isoproterenol eller atropin, og deres kombinasjon. PWA vil bli estimert basert på et 5-minutters EKG. Nivået av NPY vil bli målt fra prøver fra perifere vene og koronar sinus. I dette målet vil vi bestemme de optimale parameterne for tVNS, og om responsen på tVNS er avhengig av den underliggende autonome tonen. For mål 2 vil pasienter med paroksysmal AF som ikke gjennomgår ablasjon, randomiseres til aktiv tVNS (1 time eller 30 minutter, daglig) eller sham tVNS (1 time daglig) i 6 måneder, ved å bruke de optimale tVNS-parametrene bestemt i mål 1. AF byrden vil bli overvåket kontinuerlig ved hjelp av en smartklokke. I tillegg vil alle pasienter få en kort utprøving av akutt tVNS ved baseline. Dette målet vil bestemme minimumsvarigheten av tVNS som er nødvendig for å oppnå en reduksjon i AF-byrden. Pasienter som deltar i den kliniske studien beskrevet i mål 2, vil omfatte populasjonen av mål 3. Hypotesen er at pasienter som reagerer akutt på tVNS ved baseline, som vurdert av PWA, har større sannsynlighet for å ha nytte av kronisk tVNS-behandling. Blodprøver vil bli samlet inn fra pasienter som deltar i mål 2, og deres NPY-nivåer og metabolomiske profil vil være korrelert med AF-belastning. Resultatene av disse studiene vil for det første gi innsikt i effekten av tVNS på autonom tone, AF-substrat og nevromodulatorer, og for det andre, tillate optimalisering av tVNS ved bruk av PWA, NPY og metabolomiske biomarkører for å redusere AF-byrden til rammede pasienter. Ved å introdusere en optimalisert tVNS-behandlingsprotokoll, har resultatene fra våre foreslåtte studier potensial til å snu det nåværende vitenskapelige paradigmet for behandling av AF, og dermed føre til store forbedringer i levering av helsetjenester.