Behandling av komplekst regionalt smertesyndrom

Bakgrunn: Kompleks regionalt smertesyndrom (CRPS) er en kronisk smertetilstand preget av en konstellasjon av sensorisk, motorisk og autonom dysfunksjon (Gierthmühlen et al., 2014). CRPS kan være en svekkende lidelse som drastisk påvirker livskvaliteten. Det finnes to typer CRPS; type 1 der det ikke er noen identifiserbar nerveskade, men oppstår etter en kjent skadelig hendelse og vanligvis involverer immobilisering, og type 2 der det er en tydelig nerveskade. Det er utfordringer i diagnostisering av CRPS, og for tiden er Budapest-kriteriene modifisert for den relevante konteksten av forskning eller praksis. For denne studien planlegger etterforskerne å bruke Budapest modifiserte forskningskriterier som foreslått (Harden et al., 2013). CRPS skiller seg fra andre kroniske smertetilstander; nevropatiske - som radikulær smerte eller postherpetisk nevralgi, eller generaliserte ikke-spesifikke smertetilstander - som fibromyalgi; ved at smerte er assosiert med åpenbare og tydelige endringer i sensorisk prosessering, sympatisk nervøs involvering og motorisk dysfunksjon. Begrensede behandlingsmuligheter for disse personene eksisterer for tiden, og retningslinjer er basert på ekspertkonsensus (Goebel et al, 2019). Eksisterende kunnskap tyder på at fortsatt fysioterapi med støttende smertekontroll og psykologisk behandling er den viktigste strategien for å håndtere CRPS (Goebel et al, 2019).

Gjentatt transkraniell magnetisk stimulering (rTMS) gir en potensiell mulighet til ikke-invasivt å behandle smerte hos pasienter med CRPS. Noen studier har illustrert de smertestillende effektene av rTMS hos pasienter med CRPS. Gaertner et al. (2018) leverte 10 Hz stimulering til den motoriske cortex hos pasienter med CRPS. Pasientene kunne velge mellom én (n=6) eller fem (n=15) behandlingsøkter. En signifikant reduksjon i smerte ble påvist i begge grupper en uke etter siste behandlingsøkt. Det var ingen gruppeforskjeller i endringer i smerte. To pasienter fra hver gruppe opprettholdt en >50 % reduksjon i smertelindring utover 6 uker etter behandling. Videre viser Piceralli et al. (2010) observerte en reduksjon i smerte etter 10 økter med 10 Hz rTMS påført den motoriske cortex i en gruppe på 12 pasienter med CRPS. I tillegg har Pleger et al. (2004) fant at én økt med rTMS påført den motoriske cortex var tilstrekkelig til å forårsake smertelindring, men varigheten av lindring ble opplevd i bare 45 minutter etter stimulering. rTMS har også blitt brukt ved andre kroniske smertetilstander som nevropatisk smerte (NP). Sham-kontrollerte studier har vist de smertestillende effektene av rTMS påført den primære motoriske cortex på NP-symptomer hos pasienter med ryggmargsskade (Defrin et al., 2007; Jette et al., 2013; Yilmaz et al., 2014; Sun et al. ., 2019). Disse sistnevnte effektene oppstår umiddelbart etter behandling (Jette et al., 2013) og vedvarer opptil seks uker etter behandling (Yilmaz et al., 2014).

Selv om den kroniske smertetilstanden kan variere, antydes smertestillende effekter av rTMS å være et resultat av modulering av nociceptive hemmende kretser fra stimulering av den motoriske cortex (Lefaucheur et al., 2008; Nizard et al., 2012). Denne stimuleringen kan forårsake endringer i glutamaterge eller GABAergiske nevrotransmitterveier som fører til undertrykkelse av smertefølelse (Lefaucheur et al., 2008; Ciampi De Andrade et al., 2014). I tillegg tilrettelegger rTMS for nevroplastisitet og omskolering av kortikale kretsløp. Dette kan brukes til å gjenopprette kortikal aktivitet som er endret hos pasienter med CRPS (León et al., 2018).

I motsetning til andre kroniske smertetilstander, inkluderer målet med CRPS-behandling å stoppe utviklingen av sykdommen tidlig og dermed redusere smerte, i stedet for å målrette smerte alene. En tilnærming er å forsterke afferente forbindelser mellom det berørte lemmet og den somatosensoriske cortex. I tillegg til smerte er CRPS assosiert med strukturelle og funksjonelle endringer i de somatosensoriske, primærmotoriske og supplerende motoriske områdene (Urits et al., 2018; Echalier et al., 2020). Spesifikt er kortikale representasjoner av det berørte lemmet i den somatosensoriske cortex mindre og har større overlapping med tilstøtende områder (Swart et al., 2009; Pietro et al., 2013). Dette spekuleres i å være et resultat av en nedgang i afferente input som stammer fra periferien (Legrain et al., 2011; Moseley et al., 2012). I tillegg forsterkes denne omorganiseringen av den minimale bruken av det berørte lem av pasienter for å unngå smerte (Echalier et al., 2020). Som sådan begynner dette å reise spørsmålet om hvorvidt en sansemotorisk oppgave som stimulerer afferente input som stammer fra periferien kan hjelpe til med å gjeninnføre somatosensorisk kortikalt territorium og til slutt hjelpe til med smertelindring hos disse pasientene.

Målet med denne studien er å undersøke gjennomførbarheten av studieprosedyrene i en mulighetsstudie som involverer 18 pasienter. I tillegg vil bruken av rTMS sammen med en sensorimotorisk treningsoppgave bli undersøkt hos CRPS I-pasienter, for å indusere positive nevroplastiske endringer for å oppnå midlertidig og langsiktig smertelindring. rTMS vil bli levert til den primære motoriske cortex som kontrollerer hånden for å skape et miljø i den sensoriske motoriske cortex som fremmer nevroplastisitet. Dette oppnås gjennom høyfrekvent rTMS som øker kortikal eksitabilitet (León et al., 2018). Dette fremmer igjen intranevronal tilkobling og omorganisering oppnådd gjennom sensorimotorisk integrasjon gitt av den sensorimotoriske treningsoppgaven. I denne oppgaven vil siffer to til fem og håndleddet på den berørte hånden bli ikke-invasivt stimulert individuelt og krever at deltakeren foretar en bevegelse med det sifferet eller håndleddet.

Studiedesign: Alle deltakere vil gi skriftlig informert samtykke. Pasientene vil opprettholde sine nåværende medisiner og fysioterapi gjennom hele forsøket. Deltakerne vil bli tilfeldig fordelt i en av tre grupper. Alle grupper vil fortsette å ha konservativ omsorg og fysioterapi som passer til deres tilstand. Gruppe A-kontroll vil ikke oppleve intervensjonen, gruppe B vil oppleve rTMS og sansemotorisk treningsintervensjon. Gruppe C vil kun oppleve den sansemotoriske treningsintervensjonen. Intervensjonen vil bli utført ca. 4 dager per uke i 4 uker. I løpet av denne 4 ukers tidsperioden vil ikke deltakere i gruppe A oppleve noen intervensjon.

Studieintervensjonsprosedyre: Repeterende transkraniell magnetisk stimulering (rTMS) vil bli brukt på venstre motorisk cortex-representasjon av høyre abductor pollicis brevis (APB) muskel uavhengig av berørt hånd (Sun et al., 2019). Overflateelektromyografi (EMG) elektroder vil bli plassert på huden som ligger over APB-muskelen. Hudområdet vil bli rengjort med alkohol før engangselektrodene festes. Deretter vil plasseringen av høyre APB-muskel i venstre hjernehalvdel bestemmes ved å levere stimuli ved ~50 % maksimal stimulatoreffekt (MSO) over den omtrentlige plasseringen av høyre APB-representasjon og justere spoleposisjonen til store og konsistente motorfremkalte potensialer ( MEP-er) lokkes frem. Hvis etterforskerne ikke klarer å få en MEP fra APB-muskelen, vil etterforskerne forsøke å få MEP fra den første dorsal interosseous muskelen. Den romlige posisjonen som fremkaller store og konsistente MEP-er vil bli registrert ved hjelp av Brainsight Neuronavigation. Denne plasseringen omtales som motorhotspot og vil bli brukt under hele intervensjonen. Denne prosedyren vil ta ~15 minutter å fullføre. rTMS-stimulering vil bli brukt på det identifiserte motoriske hotspotet ved 80 % hvilemotorterskel (RMT) (Sun et al., 2019). RMT vil bli utført hver gang rTMS leveres og ved T0, T1 og T2. For å oppnå RMT vil pasienten motta enkeltpulser av TMS til APB-hotspot. RMT er definert som minimum TMS-intensitet som fremkaller en motorisk respons på 50 μV i 5 av 10 påfølgende forsøk når APB-muskelen er i ro. Denne prosedyren vil ta ~5 minutter å fullføre. Etter kalibrering av RMT vil pasienten motta rTMS-stimuleringen ved hjelp av en 90 mm figur-8-spole. Spolen vil bli posisjonert tangent med hodebunnen i 45° fra midtlinjen, og håndtaket på spiralen vil peke 5° bakover og sideveis. Pasienten vil motta 2000 pulser ved 10 Hz stimuleringsfrekvens (Sun et al., 2019; Yilmaz et al., 2014; Jette et al., 2013; Kang et al., 2009; Nardone et al., 2017). Ett hundre og sekstisyv tog vil bli levert med en varighet på 1,2 s (3 s mellomtogsintervall) (Sun et al., 2019). rTMS-levering vil kreve ~11,5 minutter å fullføre.

For deltakere i gruppe B, umiddelbart etter rTMS, vil deltakeren delta i en sensorimotorisk treningsoppgave som involverer digital og median nervestimulering påført hvert enkelt siffer separat ved hjelp av ringelektroder og mediannerven ved hjelp av en stangelektrode. Deltakere i gruppe C vil oppleve den sansemotoriske treningsoppgaven uten rTMS på forhånd. Under den sansemotoriske treningsoppgaven vil deltakerne oppleve nervestimulering til enten ett av sifrene deres (2-5) eller mediannerven ved håndleddet. Et forsøk vil starte når ett av områdene (siffer eller håndledd) stimuleres i 2 ms med enten én eller to stimuleringspulser. Antall stimuleringer vil indikere mengden bevegelser. For eksempel vil to pulser av stimuleringer til pekefingeren kreve to fleksjons- og ekstensjonshandlinger. Når stimuleringen skjer, vil deltakeren bøye og utvide det tilsvarende området der nervestimuleringen ble følt. Denne opplæringen vil ta ca. 30 minutter.