Behandling av Complex Regional Pain Syndrome

Bakgrund: Komplext regionalt smärtsyndrom (CRPS) är ett kroniskt smärttillstånd som kännetecknas av en konstellation av sensorisk, motorisk och autonom dysfunktion (Gierthmühlen et al., 2014). CRPS kan vara en försvagande sjukdom som drastiskt påverkar livskvaliteten. Det finns två typer av CRPS; typ 1 där det inte finns någon identifierbar nervskada men inträffar efter en känd skadlig händelse och vanligtvis involverar immobilisering, och typ 2 där det finns en distinkt nervskada. Det finns utmaningar i diagnosen av CRPS och för närvarande är Budapestkriterierna modifierade för relevant forskning eller praktik. För denna studie planerar utredarna att använda Budapest modifierade forskningskriterier som föreslagits (Harden et al., 2013). CRPS skiljer sig från andra kroniska smärttillstånd; neuropatisk - såsom radikulär smärta eller postherpetisk neuralgi, eller generaliserade ospecifika smärttillstånd - såsom fibromyalgi; genom att smärta är associerad med uppenbara och distinkta förändringar i sensorisk bearbetning, sympatisk nervös inblandning och motorisk dysfunktion. Begränsade behandlingsalternativ för dessa individer finns för närvarande, och riktlinjer är baserade på expertkonsensus (Goebel et al, 2019). Befintlig kunskap tyder på att fortsatt sjukgymnastik med stödjande smärtkontroll och psykologisk behandling är den viktigaste strategin för att hantera CRPS (Goebel et al, 2019).

Repetitiv transkraniell magnetisk stimulering (rTMS) erbjuder en potentiell möjlighet att noninvasivt behandla smärta hos patienter med CRPS. Vissa studier har illustrerat de smärtstillande effekterna av rTMS hos patienter med CRPS. Gaertner et al. (2018) gav 10 Hz stimulering till den motoriska cortex hos patienter med CRPS. Patienterna kunde välja mellan en (n=6) eller fem (n=15) behandlingssessioner. En signifikant minskning av smärta visades i båda grupperna en vecka efter den sista behandlingssessionen. Det fanns inga gruppskillnader i förändringar i smärta. Två patienter från varje grupp bibehöll en >50 % minskning av smärtlindring efter 6 veckor efter behandling. Vidare beskriver Piceralli et al. (2010) observerade en minskning av smärta efter 10 sessioner med 10 Hz rTMS applicerade på den motoriska cortex i en grupp på 12 patienter med CRPS. Dessutom har Pleger et al. (2004) fann att en session med rTMS applicerad på den motoriska cortex var tillräckligt för att orsaka smärtlindring, men varaktigheten av lindring upplevdes endast i 45 minuter efter stimulering. rTMS har även använts vid andra kroniska smärttillstånd som neuropatisk smärta (NP). Shamkontrollerade studier har visat de smärtstillande effekterna av rTMS applicerat på den primära motoriska cortexen på NP-symtom hos patienter med ryggmärgsskada (Defrin et al., 2007; Jette et al., 2013; Yilmaz et al., 2014; Sun et al. ., 2019). Dessa senare effekter uppträder omedelbart efter behandling (Jette et al., 2013) och kvarstår upp till sex veckor efter behandling (Yilmaz et al., 2014).

Även om det kroniska smärttillståndet kan variera, föreslås analgetiska effekter av rTMS vara ett resultat av modulering av nociceptiva hämmande kretsar från stimulering av den motoriska cortex (Lefaucheur et al., 2008; Nizard et al., 2012). Denna stimulering kan orsaka förändringar i glutamaterga eller GABAergiska neurotransmittorvägar som leder till att smärtkänslan dämpas (Lefaucheur et al., 2008; Ciampi De Andrade et al., 2014). Dessutom möjliggör rTMS neuroplasticitet och omskolning av kortikala kretsar. Detta kan användas för att återställa kortikal aktivitet som är förändrad hos patienter med CRPS (León et al., 2018).

Till skillnad från andra kroniska smärttillstånd, inkluderar syftet med CRPS-behandling att stoppa utvecklingen av sjukdomen tidigt och därigenom minska smärtan, snarare än att rikta in smärtan ensam. Ett tillvägagångssätt är att förstärka afferenta kopplingar mellan den drabbade extremiteten och den somatosensoriska cortex. Förutom smärta är CRPS associerat med strukturella och funktionella förändringar av de somatosensoriska, primärmotoriska och kompletterande motoriska områdena (Urits et al., 2018; Echalier et al., 2020). Specifikt är kortikala representationer av den drabbade extremiteten i den somatosensoriska cortexen mindre och har större överlappning med angränsande områden (Swart et al., 2009; Pietro et al., 2013). Detta spekuleras vara ett resultat av en minskning av afferent input som härrör från periferin (Legrain et al., 2011; Moseley et al., 2012). Dessutom förstärks denna omorganisation av den minimala användningen av den drabbade extremiteten av patienter för att undvika smärta (Echalier et al., 2020). Som sådan börjar detta väcker frågan om huruvida en sensorimotorisk uppgift som stimulerar afferent input från periferin kan hjälpa till att återinföra somatosensoriskt kortikalt territorium och i slutändan hjälpa till med smärtlindring hos dessa patienter.

Syftet med denna studie är att undersöka genomförbarheten av studieprocedurerna i en förstudie som involverar 18 patienter. Dessutom kommer användningen av rTMS parat med en sensorimotorisk träningsuppgift att undersökas hos CRPS I-patienter, för att inducera positiva neuroplastiska förändringar för att åstadkomma tillfällig och långvarig smärtlindring. rTMS kommer att levereras till den primära motoriska cortex som styr handen för att skapa en miljö inom den sensoriska motoriska cortex som främjar neuroplasticitet. Detta åstadkoms genom högfrekvent rTMS som ökar kortikal excitabilitet (León et al., 2018). Detta främjar i sin tur intraneuronal anslutning och omorganisation som uppnås genom sensorimotorisk integration som tillhandahålls av den sensorimotoriska träningsuppgiften. I denna uppgift kommer siffrorna två till fem och handleden på den drabbade handen att stimuleras individuellt icke-invasivt och kräver att deltagaren gör en rörelse med den siffran eller handleden.

Studiedesign: Alla deltagare kommer att ge skriftligt informerat samtycke. Patienterna kommer att behålla sina nuvarande mediciner och sjukgymnastik under hela experimentet. Deltagarna kommer att fördelas slumpmässigt i en av tre grupper. Alla grupper kommer att fortsätta att ha konservativ vård och sjukgymnastik beroende på deras tillstånd. Grupp A-kontroll kommer inte att uppleva interventionen, grupp B kommer att uppleva rTMS och sensorimotorisk träningsintervention. Grupp C kommer endast att uppleva den sensomotoriska träningsinterventionen. Interventionen kommer att utföras cirka 4 dagar per vecka under 4 veckor. Under denna 4 veckors tidsperiod kommer deltagarna i grupp A inte att uppleva någon intervention.

Studieinterventionsprocedur: Repetitiv transkraniell magnetisk stimulering (rTMS) kommer att tillämpas på den vänstra motoriska cortex-representationen av den högra abductor pollicis brevis (APB) muskeln oavsett påverkad hand (Sun et al., 2019). Ytelektromyografi (EMG) elektroder kommer att placeras på huden över APB-muskeln. Huden kommer att rengöras med alkohol innan engångselektroderna fästs. Därefter kommer platsen för den högra APB-muskeln i den vänstra hjärnhalvan att bestämmas genom att leverera stimuli vid ~50 % maximal stimulatoreffekt (MSO) över den ungefärliga platsen för den högra APB-representationen och justering av spolens position tills stora och konsekventa motorframkallade potentialer ( Europaparlamentariker) framkallas. Om utredarna inte kan få en MEP från APB-muskeln, kommer utredarna att försöka få MEP från den första dorsala interosseous muskeln. Den rumsliga positionen som framkallar stora och konsekventa ledamöter kommer att registreras med Brainsight Neuronavigation. Denna plats kallas motorns hotspot och kommer att användas under hela ingreppet. Denna procedur kommer att ta ~15 minuter att slutföra. rTMS-stimulering kommer att tillämpas på den identifierade motoriska hotspoten vid 80 % vilomotortröskel (RMT) (Sun et al., 2019). RMT kommer att utföras varje gång rTMS levereras och vid T0, T1 och T2. För att erhålla RMT kommer patienten att få enstaka pulser av TMS till APB-hotspot. RMT definieras som den minsta TMS-intensitet som framkallar ett motoriskt svar på 50 μV i 5 av 10 på varandra följande försök när APB-muskeln är i vila. Denna procedur kommer att ta ~5 minuter att slutföra. Efter kalibrering av RMT kommer patienten att få rTMS-stimuleringen med en 90 mm figur-8 spole. Spolen kommer att placeras tangentiellt med hårbotten vid 45° från mittlinjen, och spolens handtag kommer att pekas 5° bakåt och i sidled. Patienten kommer att få 2000 pulser vid 10 Hz stimuleringsfrekvens (Sun et al., 2019; Yilmaz et al., 2014; Jette et al., 2013; Kang et al., 2009; Nardone et al., 2017). Etthundrasextiosju tåg kommer att levereras för en varaktighet av 1,2 s (3 s mellan tågintervall) (Sun et al., 2019). rTMS-leverans kommer att kräva ~11,5 minuter att slutföra.

För deltagare i grupp B, omedelbart efter rTMS kommer deltagaren att engagera sig i en sensorimotorisk träningsuppgift som involverar digital och median nervstimulering applicerad på varje enskild siffra separat med ringelektroder och mediannerven med hjälp av en stavelektrod. Deltagarna i grupp C kommer att uppleva den sensorimotoriska träningsuppgiften utan rTMS i förväg. Under den sensorimotoriska träningsuppgiften kommer deltagarna att uppleva nervstimulering till antingen en av sina siffror (2-5) eller mediannerven vid handleden. Ett försök kommer att påbörjas när ett av områdena (siffra eller handled) stimuleras i 2 ms med antingen en eller två stimuleringspulser. Antalet stimuleringar kommer att indikera mängden rörelser. Till exempel skulle två stimuleringspulser till pekfingret kräva två flexions- och extensionsåtgärder. När stimuleringen inträffar kommer deltagaren att böja och förlänga motsvarande område där nervstimuleringen kändes. Denna utbildning kommer att ta cirka 30 minuter.