En klinisk studie av TAB006 hos pasienter med tidligere behandlede, avanserte maligniteter

Inklusjonskriterier:

• 1. Kunne forstå og villig til å signere skjemaet for informert samtykke;
• 2. Mann eller kvinne ≥ 18 år;
• 3. Histopatologisk eller cytologisk bekreftet avanserte solide svulster og avansert lymfom. I doseeskalerings- og doseutvidelsesfasene, både del A og B, må pasienter ha sykdomsprogresjon på standardbehandling, eller være ikke kvalifisert for eller intolerante overfor tilgjengelige godkjente standardterapier som er kjent for å gi klinisk fordel (inkludert immunterapi) eller for hvem ingen effektiv standard terapi finnes. I den indikasjonsspesifikke utvidelsesfasen må pasienter ha sykdomsprogresjon etter minst én tidligere linje med standardbehandling;
• 4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1 og forventet overlevelse ≥12 uker;
• 5. Minst én målbar lesjon per RECISTv1.1 eller 2014 Lugano-klassifisering;
• 6. Evne til å gi en arkivert tumorprøve innhentet i løpet av de siste 2 årene eller avtale om å gjennomgå en forbehandlingsbiopsi fra trygt tilgjengelige lesjoner for å gi en tumorprøve dersom en slik arkivert prøve ikke kan fremskaffes. For pasienter som ikke kan gi en ny biopsi før behandling, og en fersk prøve fra de siste 2 årene ikke er tilgjengelig, vil den nyeste tilgjengelige arkivprøven være nødvendig;

• 7. Tilstrekkelig organ- og margfunksjon, som definert nedenfor:

  1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5×109/L (1500/mm3) uten administrering av hematopoietiske vekstfaktorer i minst 14 dager før den planlagte første dosen av TAB006;
  2. Lymfocyttantall ≥ 600/mm3;
  3. Blodplater (PLT) ≥ 100×109/L (100 000/mm3) uten administrering av hematopoietiske vekstfaktorer eller blodplatetransfusjoner minst 14 dager før den planlagte første dosen av TAB006;
  4. Hemoglobin (Hb) ≥9 g/dL uten administrering av hematopoietiske vekstfaktorer eller transfusjoner av røde blodlegemer i minst 14 dager før den planlagte første dosen av TAB006;
  5. Totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 ganger (x) ULN; for pasienter med levermetastaser eller Gilbert syndrom, TBIL ≤ 3 x ULN;
  6. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN hos pasienter uten levermetastaser og ALAT og AST ≤ 5 × ULN for pasienter med levermetastaser ved baseline;
  7. Blodkreatinin (Cr) ≤ 1,5 x ULN, beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault-formel) ≥ 40 mL/min, eller 24-timers urinkreatininclearance ≥ 40 mL/min;
  8. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 50 %;

  9. Internasjonalt normalisert forhold (INR), protrombintid (PT) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN bortsett fra pasienter som får antikoagulasjon.

     Pasienter som tar antikoagulantia må være på en stabil dose og INR eller aPTT innenfor det terapeutiske målet for henholdsvis warfarin eller lavmolekylære hepariner i minst 28 dager før den første dosen av TAB006;

  10. Skjoldbruskkjertelfunksjonstesten fritt trijodtyronin (FT3), fritt T4 (FT4) og thyreoideastimulerende hormon (TSH) er innenfor normalområdet eller ikke mer enn grad 1 abnormiteter hos pasienter som trenger hormonerstatning for de med eksisterende hypotyreose;
  11. Fridericia-korrigert QTc-intervall, ≤ 450 ms for menn og ≤ 470 ms for kvinner;
• 8. Fertile kvinner som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner må godta å bruke effektiv prevensjon med start 72 timer før første dose til 4 måneder etter siste dose av TAB006 eller toripalimab, avhengig av hva som er senere. Kvinner i fertil alder er definert som de som ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fullstendig hysterektomi) eller postmenopausale (definert som minst 12 måneder uten menstruasjon bekreftet av follikkelstimulerende hormon (FSH) nivåer utført under screeningsperioden);
• 9. Ikke-steriliserte menn som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder må godta å bruke effektiv prevensjon fra dag 1 til og med 90 dager etter mottak av den siste dosen av TAB006 eller TAB006 kombinert med toripalimab.

Ekskluderingskriterier:

• 1. Samtidig registrering i en annen klinisk studie eller deltakelse i en annen klinisk studie innen 28 dager før den første dosen av TAB006, bortsett fra observasjonsstudier (ikke-intervensjonelle) eller oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie;
• 2. Nåværende eller tidligere bruk av systemisk kreftbehandling, inkludert, men ikke begrenset til, kjemoterapi, immunterapi, biologisk terapi, hormonbehandling og målrettet terapi innen 28 dager før den første dosen av TAB006; unntatt nitrosoureas og mitomycin som kanskje ikke har blitt administrert innen 6 uker før den første dosen av TAB006) med mindre toksisiteter fra tidligere kreftbehandling (annet enn alopecia eller autoimmun endokrinopati som er klinisk stabil ved hormonsubstitusjonsbehandling) ikke har forbedret seg til baseline eller Grad 0 eller 1 toksisitet. Rådfør deg med den medisinske monitoren angående registrering av pasienter med toksisitet som er irreversibel (f.eks. ototoksisitet, synstap) og som sannsynligvis ikke vil forverres av TAB006 eller toripalimab;
• 3. Samtidig eller tidligere strålebehandling innen 28 dager før første dose av TAB006 eller uløst behandlingsrelatert stråletoksisitet. Begrenset lokal strålebehandling for palliativ hensikt (f.eks. til et enkelt sted med metastatisk sykdom) er tillatt innen 28 dager før den første dosen av TAB006 forutsatt at pasienten ikke har bevis for eller var blitt frisk etter behandlingsrelatert strålingstoksisitet;
• 4. Tidligere eksponering for monoklonale antistoffer rettet mot TIGIT eller noen av dets ligander, inkludert CD155, CD112 eller CD113;
• 5. Anamnese med immunrelatert AE som resulterte i seponering av tidligere immunterapi.
• 6. Større kirurgi innen 28 dager før den første dosen av TAB006 eller fortsatt å komme seg etter tidligere kirurgi;
• 7. Symptomatiske eller ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet, inkludert leptomeningeale metastaser, som krever samtidig behandling, inkludert men ikke begrenset til kirurgi, stråling og/eller kortikosteroider. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan være kvalifisert forutsatt at de har vært klinisk stabile i minst 28 dager før den første dosen av TAB006, uten tegn på nye eller forstørrende CNS-metastaser, og på mindre enn 10 mg prednison daglig (eller prednisonekvivalenter) );
• 8. Bruk av terapeutisk immunsuppressiv medisin (f.eks. prednisondose på ≥10 mg/dag eller tilsvarende, TNF-hemmere) innen 28 dager før den første planlagte dosen av TAB006. Dette inkluderer ikke intranasale og inhalerte kortikosteroider eller fysiologiske erstatningsdoser av systemiske kortikosteroider;
• 9. Moderat til alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot toripalimab eller andre PD-1-blokkerende antistoffer;
• 10. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller tidligere solid organtransplantasjon;
• 11. Mottak av levende svekket vaksinasjon innen 30 dager før første dose av TAB006. For ikke-levende vaksiner anbefales det at vaksinen ikke administreres innen 48 timer før til og med 21 dager etter den første dosen i syklus 1;
• 12. Pasienter med en annen malignitet som ikke har blitt behandlet kurativt er ikke kvalifisert. Pasienter med kurativt behandlet malignitet i løpet av de siste 3 årene før den første dosen av TAB006, med en forventet treårig residivrate på ≥ 30 %, er ikke kvalifisert;
• 13. Anamnese med aktiv autoimmun sykdom i løpet av de siste 2 årene, med følgende unntak: vitiligo, alopecia, endokrinopatier kontrollert av hormonerstatningsterapi, revmatoid artritt og andre leddgikter som ikke har krevd andre immunsuppresjon enn ikke-steroide antiinflammatoriske midler, cøliaki sykdom kontrollert av diett, eller psoriasis kontrollert med aktuell medisinering;
• 14. Anamnese med primær immunsvikt, annet enn selektiv IgA-mangel;

• 15. Ukontrollerte interkurrente sykdommer eller tilstander inkludert, men ikke begrenset til:

  1. Pågående eller aktiv infeksjon, feber > 38,5°C av ukjent opprinnelse; historie med tuberkulose; humant immunsviktvirus (HIV) seropositivt; eller tegn på hepatitt B- eller C-virusinfeksjon, med mindre hepatitt er kurativt behandlet.

     Pasienter med en tidligere anamnese eller tegn på hepatitt B- eller C-virusinfeksjon er kun kvalifisert hvis HBV viral belastning [VL] er < 100 IE/ml under screening og pasienten har fullført eller gjennomgår passende antiviral behandling og samtykker i å fullføre slik behandling under gjennomføringen av den kliniske utprøvingen. Pasienter med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon i anamnesen må ikke ha noen påvisbar VL, og pasienten har fullført eller gjennomgår passende antiviral behandling og samtykker i å fullføre slik behandling under gjennomføringen av den kliniske studien.

  2. Ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, dårlig kontrollert hjertearytmi;
  3. Aktiv magesårsykdom eller andre steder med aktiv gastrointestinal blødning; eller
  4. Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkning fra TAB006 betydelig, eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
• 16. Aktiv interstitiell lungesykdom av enhver alvorlighetsgrad eller historie med interstitiell lungesykdom grad ≥ 2;
• 17. Gravide kvinner. Kvinner som ammer må godta å avbryte ammingen under behandlingen og i minst 4 måneder etter siste dose av TAB006 eller toripalimab, avhengig av hva som er senere;
• 18. Enhver tilstand som, etter etterforskerens eller sponsorens oppfatning, vil forstyrre tolkningen av studieresultatene.