Uno studio clinico di TAB006 in pazienti con tumori maligni avanzati precedentemente trattati

Criterio di inclusione:

• 1. In grado di comprendere e disposto a firmare il modulo di consenso informato;
• 2. Maschio o femmina ≥ 18 anni;
• 3. Tumori solidi avanzati confermati istopatologicamente o citologicamente e linfoma avanzato. Nelle fasi di aumento della dose e di espansione della dose, entrambe le parti A e B, i pazienti devono avere una progressione della malattia con la terapia standard o essere non idonei o intolleranti alle terapie standard approvate disponibili note per conferire benefici clinici (inclusa l'immunoterapia) o per i quali non esiste uno standard efficace la terapia esiste. Nella fase di espansione specifica per l'indicazione, i pazienti devono avere una progressione della malattia dopo almeno una precedente linea di terapia standard;
• 4. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1 e sopravvivenza attesa ≥12 settimane;
• 5. Almeno una lesione misurabile secondo RECISTv1.1 o 2014 Lugano Classification;
• 6. Capacità di fornire un campione tumorale archiviato ottenuto negli ultimi 2 anni o accordo a sottoporsi a una biopsia pre-trattamento da lesioni accessibili in modo sicuro per fornire un campione tumorale se tali campioni archiviati non possono essere forniti. Per i pazienti che non possono fornire una nuova biopsia pre-trattamento e non è disponibile un campione recente degli ultimi 2 anni, sarà richiesto il campione di archivio accessibile più recente;

• 7. Adeguata funzione degli organi e del midollo, come definito di seguito:

  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (1.500/mm3) senza somministrazione di fattori di crescita ematopoietici per almeno 14 giorni prima della prima dose pianificata di TAB006;
  2. Conta linfocitaria ≥ 600/mm3;
  3. Piastrine (PLT) ≥ 100×109/L (100.000/mm3) senza somministrazione di fattori di crescita ematopoietici o trasfusioni di piastrine almeno 14 giorni prima della prima dose pianificata di TAB006;
  4. Emoglobina (Hb) ≥9 g/dL senza somministrazione di fattori di crescita ematopoietici o trasfusioni di globuli rossi per almeno 14 giorni prima della prima dose pianificata di TAB006;
  5. Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 volte (x) l'ULN; per i pazienti con metastasi epatiche o sindrome di Gilbert, TBIL ≤ 3 x ULN;
  6. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 x ULN in pazienti senza metastasi epatiche e ALT e AST ≤ 5 × ULN per pazienti con metastasi epatiche al basale;
  7. Creatinina ematica (Cr) ≤ 1,5 x ULN, clearance della creatinina calcolata (formula di Cockcroft-Gault) ≥ 40 mL/min, o clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore ≥ 40 mL/min;
  8. Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50%;

  9. Rapporto internazionale normalizzato (INR), tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN ad eccezione dei pazienti che ricevono anticoagulanti.

     I pazienti che assumono anticoagulanti devono essere in una dose stabile e INR o aPTT entro l'obiettivo terapeutico per warfarin o eparine a basso peso molecolare, rispettivamente per almeno 28 giorni prima della prima dose di TAB006;

  10. I test di funzionalità tiroidea triiodotironina libera (FT3), T4 libera (FT4) e ormone stimolante la tiroide (TSH) rientrano nell'intervallo normale o non superano le anomalie di grado 1 nei pazienti che richiedono la sostituzione ormonale per quelli con ipotiroidismo preesistente;
  11. Intervallo QTc corretto secondo Fridericia, ≤ 450 ms per gli uomini e ≤ 470 ms per le donne;
• 8. Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace a partire da 72 ore prima della prima dose fino a 4 mesi dopo l'ultima dose di TAB006 o toripalimab, se successiva. Le donne in età fertile sono definite come quelle che non sono chirurgicamente sterili (cioè legatura tubarica bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o in postmenopausa (definite come almeno 12 mesi senza mestruazioni confermate dai livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) eseguiti durante il periodo di screening);
• 9. I maschi non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace dal giorno 1 fino a 90 giorni dopo aver ricevuto la dose finale di TAB006 o TAB006 in combinazione con toripalimab.

Criteri di esclusione:

• 1. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico o partecipazione a un altro studio clinico entro 28 giorni prima della prima dose di TAB006 ad eccezione degli studi osservazionali (non interventistici) o del periodo di follow-up di uno studio interventistico;
• 2. Uso attuale o precedente di terapia antitumorale sistemica, incluse ma non limitate a chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia ormonale e terapia mirata entro 28 giorni prima della prima dose di TAB006; fatta eccezione per le nitrosouree e la mitomicina che potrebbero non essere state somministrate entro 6 settimane prima della prima dose di TAB006) a meno che le tossicità derivanti da una precedente terapia antitumorale (diversa dall'alopecia o dall'endocrinopatia autoimmune clinicamente stabile con la terapia ormonale sostitutiva) non siano migliorate rispetto al basale o Tossicità di grado 0 o 1. Consultare il Medical Monitor in merito all'arruolamento di pazienti con tossicità irreversibile (ad es. ototossicità, perdita della vista) ed improbabile che possa essere esacerbata da TAB006 o toripalimab);
• 3. Radioterapia concomitante o precedente entro 28 giorni prima della prima dose di TAB006 o tossicità da radiazioni correlata al trattamento irrisolta. La radioterapia locale limitata per intento palliativo (ad esempio, a un singolo sito di malattia metastatica) è consentita entro 28 giorni prima della prima dose di TAB006, a condizione che il paziente non abbia evidenza o si sia ripreso da qualsiasi tossicità da radiazioni correlata al trattamento;
• 4. Precedente esposizione ad anticorpi monoclonali diretti contro TIGIT o uno qualsiasi dei suoi ligandi, inclusi CD155, CD112 o CD113;
• 5. Anamnesi di EA immuno-correlata con conseguente interruzione dell'immunoterapia precedente.
• 6. Interventi chirurgici maggiori nei 28 giorni precedenti la prima dose di TAB006 o ancora in convalescenza da un precedente intervento chirurgico;
• 7. Metastasi del sistema nervoso centrale sintomatiche o non trattate, comprese le metastasi leptomeningee, che richiedono un trattamento concomitante, inclusi ma non limitati a chirurgia, radioterapia e/o corticosteroidi. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono essere ammissibili a condizione che siano stati clinicamente stabili per almeno 28 giorni prima della prima dose di TAB006, senza evidenza di metastasi del SNC nuove o ingrandite, e con meno di 10 mg di prednisone al giorno (o equivalente di prednisone );
• 8. Uso di farmaci immunosoppressivi terapeutici (ad esempio, dose di prednisone ≥10 mg/giorno o equivalente, inibitori del TNF) entro 28 giorni prima della prima dose pianificata di TAB006. Ciò non include i corticosteroidi intranasali e per via inalatoria o le dosi fisiologiche sostitutive dei corticosteroidi sistemici;
• 9. Reazione di ipersensibilità da moderata a grave a toripalimab o ad altri anticorpi bloccanti PD-1;
• 10. Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organi solidi;
• 11. Ricevimento della vaccinazione vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di TAB006. Per i vaccini non vivi, si raccomanda di non somministrare il vaccino nelle 48 ore precedenti fino ai 21 giorni successivi alla prima dose del Ciclo 1;
• 12. I pazienti con un altro tumore maligno che non è stato trattato in modo curativo non sono ammissibili. I pazienti con tumore maligno trattato in modo curativo negli ultimi 3 anni prima della prima dose di TAB006, con un tasso di recidiva atteso a tre anni ≥ 30% non sono ammissibili;
• 13. Storia di malattia autoimmune attiva negli ultimi 2 anni, con le seguenti eccezioni: vitiligine, alopecia, endocrinopatie controllate dalla terapia ormonale sostitutiva, artrite reumatoide e altre artropatie che non hanno richiesto immunosoppressione diversa dagli agenti antinfiammatori non steroidei, celiachia malattia controllata dalla dieta o psoriasi controllata con farmaci topici;
• 14.Storia di immunodeficienza primaria, diversa dal deficit selettivo di IgA;

• 15. Malattie o condizioni intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a:

  1. Infezione in corso o attiva, febbre > 38,5°C di origine sconosciuta; storia di tubercolosi; virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sieropositivo; o evidenza di infezione da virus dell'epatite B o C, a meno che l'epatite non sia stata trattata in modo curativo.

     I pazienti con una storia precedente o evidenza di infezione da virus dell'epatite B o C sono idonei solo se la carica virale dell'HBV [VL] è < 100 UI/mL durante lo screening e il paziente ha completato o è sottoposto a un'appropriata terapia antivirale e accetta di completare tale trattamento durante lo svolgimento della sperimentazione clinica. I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) non devono avere VL rilevabile e il paziente ha completato o è sottoposto a un'appropriata terapia antivirale e accetta di completare tale trattamento durante lo svolgimento della sperimentazione clinica.

  2. Ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca scarsamente controllata;
  3. Ulcera peptica attiva o altri siti di sanguinamento gastrointestinale attivo; O
  4. Malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi da TAB006 o comprometterebbero la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.
• 16. Malattia polmonare interstiziale attiva di qualsiasi gravità o storia di malattia polmonare interstiziale di grado ≥ 2;
• 17. Donne incinte. Le donne che allattano devono accettare di interrompere l'allattamento al seno durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di TAB006 o toripalimab, se successiva;
• 18. Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore o dello sponsor, interferirebbe con l'interpretazione dei risultati dello studio.