En klinisk undersøgelse af TAB006 hos patienter med tidligere behandlede, avancerede maligniteter

Inklusionskriterier:

• 1. I stand til at forstå og villig til at underskrive den informerede samtykkeformular;
• 2. Mand eller kvinde ≥ 18 år;
• 3. Histopatologisk eller cytologisk bekræftede fremskredne solide tumorer og fremskreden lymfom. I dosiseskalerings- og dosisudvidelsesfaserne, både del A og B, skal patienter have sygdomsprogression på standardbehandling eller være ude af stand til eller intolerante over for tilgængelige godkendte standardterapier, der vides at give klinisk fordel (herunder immunterapi), eller for hvem der ikke er nogen effektiv standard terapi findes. I den indikationsspecifikke ekspansionsfase skal patienter have fremskreden sygdom efter mindst én tidligere linje med standardbehandling;
• 4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 og forventet overlevelse ≥12 uger;
• 5. Mindst én målbar læsion pr. RECISTv1.1 eller 2014 Lugano-klassifikation;
• 6. Evne til at levere en arkiveret tumorprøve opnået inden for de seneste 2 år eller aftale om at gennemgå en forbehandlingsbiopsi fra sikkert tilgængelige læsioner for at give en tumorprøve, hvis en sådan arkiveret prøve ikke kan leveres. For patienter, som ikke kan give en frisk før-behandlingsbiopsi, og en nylig prøve fra de seneste 2 år ikke er tilgængelig, vil den seneste tilgængelige arkivprøve være påkrævet;

• 7. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion, som defineret nedenfor:

  1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5×109/L (1.500/mm3) uden administration af hæmatopoietiske vækstfaktorer i mindst 14 dage før den planlagte første dosis af TAB006;
  2. Lymfocyttal ≥ 600/mm3;
  3. Blodplader (PLT) ≥ 100×109/L (100.000/mm3) uden administration af hæmatopoietiske vækstfaktorer eller blodpladetransfusioner mindst 14 dage før den planlagte første dosis af TAB006;
  4. Hæmoglobin (Hb) ≥9 g/dL uden administration af hæmatopoietiske vækstfaktorer eller transfusioner af røde blodlegemer i mindst 14 dage før den planlagte første dosis af TAB006;
  5. Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 gange (x) ULN; for patienter med levermetastaser eller Gilbert syndrom, TBIL ≤ 3 x ULN;
  6. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN hos patienter uden levermetastaser og ALT og ASAT ≤ 5 × ULN for patienter med levermetastaser ved baseline;
  7. Blodkreatinin (Cr) ≤ 1,5 x ULN, beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) ≥ 40 ml/min eller 24-timers urinkreatininclearance ≥ 40 ml/min;
  8. Venstre ventrikel ejektionsfraktion ≥ 50%;

  9. International normaliseret ratio (INR), protrombintid (PT) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN undtagen for patienter, der får antikoagulering.

     Patienter, der tager antikoagulantia, skal have en stabil dosis og INR eller aPTT inden for det terapeutiske mål for henholdsvis warfarin eller lavmolekylære hepariner i mindst 28 dage før den første dosis af TAB006;

  10. Skjoldbruskkirtelfunktionstesten frit triiodothyronin (FT3), frit T4 (FT4) og skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) er inden for normalområdet eller ikke mere end grad 1 abnormiteter hos patienter, der har behov for hormonsubstitution for dem med allerede eksisterende hypothyroidisme;
  11. Fridericia-korrigeret QTc-interval, ≤ 450 ms for mænd og ≤ 470 ms for kvinder;
• 8. Kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal acceptere at bruge effektiv prævention med start 72 timer før den første dosis indtil 4 måneder efter den sidste dosis af TAB006 eller toripalimab, alt efter hvad der er senere. Kvinder i den fødedygtige alder er defineret som dem, der ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller komplet hysterektomi) eller postmenopausale (defineret som mindst 12 måneder uden menstruation bekræftet af follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer udført under screeningsperioden);
• 9. Ikke-steriliserede mænd, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge effektiv prævention fra dag 1 til og med 90 dage efter modtagelse af den sidste dosis af TAB006 eller TAB006 kombineret med toripalimab.

Ekskluderingskriterier:

• 1. Samtidig optagelse i en anden klinisk undersøgelse eller deltagelse i en anden klinisk undersøgelse inden for 28 dage før den første dosis af TAB006 undtagen observationelle (ikke-interventionelle) undersøgelser eller opfølgningsperioden for en interventionsundersøgelse;
• 2. Nuværende eller tidligere brug af systemisk anticancerterapi, inklusive men ikke begrænset til kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi, hormonbehandling og målrettet terapi inden for 28 dage før den første dosis af TAB006; undtagen nitrosoureas og mitomycin, som muligvis ikke er blevet administreret inden for 6 uger før den første dosis af TAB006), medmindre toksicitet fra tidligere anticancerbehandling (bortset fra alopeci eller autoimmun endokrinopati, der er klinisk stabil ved hormonsubstitutionsbehandling) ikke er forbedret til baseline eller Grad 0 eller 1 toksicitet. Rådfør dig med den medicinske monitor vedrørende indskrivning af patienter med toksicitet, der er irreversibel (f.eks. ototoksicitet, synstab) og sandsynligvis ikke vil blive forværret af TAB006 eller toripalimab;
• 3. Samtidig eller tidligere strålebehandling inden for 28 dage før den første dosis af TAB006 eller uafklaret behandlingsrelateret strålingstoksicitet. Begrænset lokal strålebehandling til palliativ hensigt (f.eks. til et enkelt sted med metastatisk sygdom) er tilladt inden for 28 dage før den første dosis af TAB006, forudsat at patienten ikke har tegn på eller var kommet sig fra nogen behandlingsrelateret strålingstoksicitet;
• 4. Forudgående eksponering for monoklonale antistoffer rettet mod TIGIT eller nogen af ​​dets ligander, herunder CD155, CD112 eller CD113;
• 5. Anamnese med immunrelateret AE, hvilket resulterer i seponering af tidligere immunterapi.
• 6. Større operation inden for 28 dage før den første dosis af TAB006 eller stadig ved at komme sig efter tidligere operation;
• 7. Symptomatiske eller ubehandlede metastaser i centralnervesystemet, herunder leptomeningeale metastaser, der kræver samtidig behandling, inklusive men ikke begrænset til kirurgi, stråling og/eller kortikosteroider. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan være berettigede, forudsat at de har været klinisk stabile i mindst 28 dage før den første dosis af TAB006, uden tegn på nye eller forstørrede CNS-metastaser, og på mindre end 10 mg prednison dagligt (eller prednisonækvivalent );
• 8. Brug af terapeutisk immunsuppressiv medicin (f.eks. prednisondosis på ≥10 mg/dag eller tilsvarende, TNF-hæmmere) inden for 28 dage før den første planlagte dosis af TAB006. Dette inkluderer ikke intranasale og inhalerede kortikosteroider eller fysiologiske erstatningsdoser af systemiske kortikosteroider;
• 9. Moderat til svær overfølsomhedsreaktion over for toripalimab eller andre PD-1-blokerende antistoffer;
• 10. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller forudgående solid organtransplantation;
• 11. Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før den første dosis af TAB006. For ikke-levende vacciner anbefales det, at vaccinen ikke administreres inden for 48 timer før til og med 21 dage efter den første dosis i cyklus 1;
• 12. Patienter med en anden malignitet, som ikke er blevet kurativt behandlet, er ikke kvalificerede. Patienter med kurativt behandlet malignitet inden for de seneste 3 år forud for den første dosis af TAB006, med en forventet treårig recidivrate på ≥ 30 %, er ikke kvalificerede;
• 13. Anamnese med aktiv autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år med følgende undtagelser: vitiligo, alopeci, endokrinopatier kontrolleret af hormonbehandling, leddegigt og andre artropatier, der ikke har krævet immunsuppression bortset fra non-steroide antiinflammatoriske midler, cøliaki sygdom kontrolleret af diæt eller psoriasis kontrolleret med topisk medicin;
• 14. Anamnese med primær immundefekt, bortset fra selektiv IgA-mangel;

• 15. Ukontrollerede interkurrente sygdomme eller tilstande, herunder, men ikke begrænset til:

  1. Igangværende eller aktiv infektion, feber > 38,5°C af ukendt oprindelse; historie med tuberkulose; humant immundefektvirus (HIV) seropositivt; eller tegn på hepatitis B- eller C-virusinfektion, medmindre hepatitis er blevet kurativt behandlet.

     Patienter med en tidligere anamnese eller tegn på hepatitis B- eller C-virusinfektion er kun kvalificerede, hvis HBV viral load [VL] er < 100 IE/ml under screening, og patienten har afsluttet eller gennemgår passende antiviral behandling og accepterer at gennemføre en sådan behandling under gennemførelsen af ​​det kliniske forsøg. Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion må ikke have nogen påviselig VL, og patienten har gennemført eller gennemgår passende antiviral behandling og accepterer at fuldføre en sådan behandling under udførelsen af ​​det kliniske forsøg.

  2. Ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, dårligt kontrolleret hjertearytmi;
  3. Aktiv mavesår eller andre steder med aktiv gastrointestinal blødning; eller
  4. Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er fra TAB006 væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
• 16. Aktiv interstitiel lungesygdom af enhver sværhedsgrad eller historie med grad ≥ 2 interstitiel lungesygdom;
• 17. Gravide kvinder. Kvinder, der ammer, skal acceptere at afbryde amningen under behandlingen og i mindst 4 måneder efter den sidste dosis af TAB006 eller toripalimab, alt efter hvad der er senere;
• 18. Enhver betingelse, der efter investigatorens eller sponsors mening ville forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater.