Een klinische studie van TAB006 bij patiënten met eerder behandelde, gevorderde maligniteiten

Inclusiecriteria:

• 1. In staat zijn om het formulier voor geïnformeerde toestemming te begrijpen en te ondertekenen;
• 2. Man of vrouw ≥ 18 jaar;
• 3. Histopathologisch of cytologisch bevestigde gevorderde solide tumoren en gevorderd lymfoom. In de fases dosisescalatie en dosisexpansie, zowel deel A als deel B, moeten patiënten ziekteprogressie vertonen bij standaardtherapie, of niet in aanmerking komen voor of intolerant zijn voor beschikbare goedgekeurde standaardtherapieën waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren (waaronder immunotherapie) of voor wie geen effectieve standaardtherapie bestaat. therapie bestaat. In de indicatiespecifieke uitbreidingsfase moeten de patiënten ziekteprogressie hebben na ten minste één eerdere reeks standaardtherapie;
• 4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 en verwachte overleving ≥12 weken;
• 5. Ten minste één meetbare laesie volgens RECISTv1.1 of 2014 Lugano-classificatie;
• 6. Vaardigheid om een ​​gearchiveerd tumormonster te verstrekken dat in de afgelopen 2 jaar is verkregen, of instemming met het ondergaan van een biopsie voorafgaand aan de behandeling van veilig toegankelijke laesies om een ​​tumormonster te verstrekken als dergelijke gearchiveerde monsters niet kunnen worden verstrekt. Voor patiënten die geen nieuwe biopsie voor de behandeling kunnen overleggen en een recent monster van de afgelopen 2 jaar niet beschikbaar is, is het meest recente toegankelijke archiefmonster vereist;

• 7. Adequate orgaan- en beenmergfunctie, zoals hieronder gedefinieerd:

  1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5×109/l (1.500/mm3) zonder toediening van hematopoëtische groeifactoren gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de geplande eerste dosis TAB006;
  2. Aantal lymfocyten ≥ 600/mm3;
  3. Bloedplaatjes (PLT) ≥ 100×109/l (100.000/mm3) zonder toediening van hematopoëtische groeifactoren of bloedplaatjestransfusies ten minste 14 dagen vóór de geplande eerste dosis TAB006;
  4. Hemoglobine (Hb) ≥9 g/dl zonder toediening van hematopoëtische groeifactoren of rode bloedceltransfusies gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de geplande eerste dosis TAB006;
  5. Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 keer (x) de ULN; voor patiënten met levermetastasen of het syndroom van Gilbert, TBIL ≤ 3 x ULN;
  6. Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 3 x ULN bij patiënten zonder levermetastasen en ALAT en ASAT ≤ 5 x ULN voor patiënten met levermetastasen bij baseline;
  7. Bloedcreatinine (Cr) ≤ 1,5 x ULN, berekende creatinineklaring (Cockcroft-Gault-formule) ≥ 40 ml/min, of 24-uurs creatinineklaring in urine ≥ 40 ml/min;
  8. Linkerventrikelejectiefractie ≥ 50%;

  9. Internationale genormaliseerde ratio (INR), protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN behalve voor patiënten die antistolling krijgen.

     Patiënten die anticoagulantia gebruiken, moeten een stabiele dosis hebben en INR of aPTT binnen het therapeutische doel voor respectievelijk warfarine of laagmoleculaire heparines gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis TAB006;

  10. De schildklierfunctietest vrij triiodothyronine (FT3), vrij T4 (FT4) en thyroïdstimulerend hormoon (TSH) liggen binnen het normale bereik of niet meer dan graad 1-afwijkingen bij patiënten die hormoonvervanging nodig hebben voor patiënten met reeds bestaande hypothyreoïdie;
  11. Fridericia-gecorrigeerd QTc-interval, ≤ 450 ms voor mannen en ≤ 470 ms voor vrouwen;
• 8. Vrouwen die zwanger kunnen worden en seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf 72 uur vóór de eerste dosis tot 4 maanden na de laatste dosis TAB006 of toripalimab, afhankelijk van wat later is. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als vrouwen die niet chirurgisch steriel zijn (d.w.z. bilaterale afbinding van de eileiders, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie) of postmenopauzale vrouwen (gedefinieerd als ten minste 12 maanden zonder menstruatie bevestigd door follikelstimulerend hormoon (FSH)-spiegels uitgevoerd tijdens de screeningsperiode);
• 9. Niet-gesteriliseerde mannen die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf dag 1 tot en met 90 dagen na ontvangst van de laatste dosis TAB006 of TAB006 in combinatie met toripalimab.

Uitsluitingscriteria:

• 1. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie of deelname aan een andere klinische studie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis TAB006 behalve voor observationele (niet-interventionele) onderzoeken of de follow-upperiode van een interventionele studie;
• 2. Huidig ​​of eerder gebruik van systemische antikankertherapie, inclusief maar niet beperkt tot chemotherapie, immunotherapie, biologische therapie, hormoontherapie en gerichte therapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis TAB006; met uitzondering van nitrosoureum en mitomycine, die mogelijk niet binnen 6 weken voorafgaand aan de eerste dosis TAB006 zijn toegediend) tenzij toxiciteiten als gevolg van eerdere antikankertherapie (anders dan alopecia of auto-immune endocrinopathie die klinisch stabiel is bij hormoonsubstitutietherapie) niet zijn verbeterd tot baseline of Graad 0 of 1 toxiciteit. Raadpleeg de Medical Monitor met betrekking tot de inschrijving van patiënten met toxiciteit die onomkeerbaar is (bijv. ototoxiciteit, visusverlies) en die waarschijnlijk niet zal verergeren door TAB006 of toripalimab);
• 3. Gelijktijdige of eerdere radiotherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis TAB006 of onopgeloste behandelingsgerelateerde stralingstoxiciteit. Beperkte lokale radiotherapie voor palliatieve doeleinden (bijv. naar een enkele plaats van gemetastaseerde ziekte) is toegestaan ​​binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis TAB006, op voorwaarde dat de patiënt geen bewijs heeft van of hersteld is van enige behandelingsgerelateerde stralingstoxiciteit;
• 4. Voorafgaande blootstelling aan monoklonale antilichamen gericht tegen TIGIT of een van zijn liganden, waaronder CD155, CD112 of CD113;
• 5. Geschiedenis van immuungerelateerde AE ​​resulterend in stopzetting van eerdere immunotherapie.
• 6. Grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis TAB006 of nog herstellende van een eerdere operatie;
• 7. Symptomatische of onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel, inclusief leptomeningeale metastasen, die gelijktijdige behandeling vereisen, inclusief maar niet beperkt tot chirurgie, bestraling en/of corticosteroïden. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen in aanmerking komen op voorwaarde dat ze klinisch stabiel zijn gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis TAB006, zonder bewijs van nieuwe of vergrote CZS-metastasen, en op minder dan 10 mg prednison per dag (of prednison-equivalent). );
• 8. Gebruik van therapeutische immunosuppressieve medicatie (bijv. prednisondosis van ≥10 mg/dag of equivalent, TNF-remmers) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste geplande dosis TAB006. Dit omvat niet intranasale en inhalatiecorticosteroïden of fysiologische vervangingsdoses van systemische corticosteroïden;
• 9. Matige tot ernstige overgevoeligheidsreactie op toripalimab of andere PD-1-blokkerende antilichamen;
• 10. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of eerdere orgaantransplantatie;
• 11. Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis TAB006. Voor niet-levende vaccins wordt aanbevolen het vaccin niet toe te dienen binnen 48 uur vóór tot en met 21 dagen na de eerste dosis in Cyclus 1;
• 12. Patiënten met een andere maligniteit die niet curatief is behandeld, komen niet in aanmerking. Patiënten met een curatief behandelde maligniteit in de afgelopen 3 jaar voorafgaand aan de eerste dosis TAB006, met een verwacht driejaars recidiefpercentage van ≥ 30% komen niet in aanmerking;
• 13. Voorgeschiedenis van actieve auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar, met de volgende uitzonderingen: vitiligo, alopecia, endocrinopathieën onder controle gehouden door hormoonsubstitutietherapie, reumatoïde artritis en andere artropathieën waarvoor geen andere immunosuppressie nodig was dan niet-steroïde anti-inflammatoire middelen, coeliakie ziekte onder controle met een dieet, of psoriasis onder controle met lokale medicatie;
• 14. Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie, anders dan selectieve IgA-deficiëntie;

• 15. Ongecontroleerde bijkomende ziekten of aandoeningen, waaronder, maar niet beperkt tot:

  1. Aanhoudende of actieve infectie, koorts > 38,5°C van onbekende oorsprong; voorgeschiedenis van tuberculose; humaan immunodeficiëntievirus (HIV) seropositief; of tekenen van hepatitis B- of C-virusinfectie, tenzij hepatitis curatief is behandeld.

     Patiënten met een voorgeschiedenis of bewijs van infectie met het hepatitis B- of C-virus komen alleen in aanmerking als de HBV-virale belasting [VL] tijdens de screening < 100 IE/ml is en de patiënt de juiste antivirale therapie heeft voltooid of ondergaat en ermee instemt een dergelijke behandeling tijdens de screening af te ronden. de uitvoering van de klinische proef. Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) mogen geen detecteerbare VL hebben en de patiënt heeft de juiste antivirale therapie voltooid of ondergaat deze en stemt ermee in om een ​​dergelijke behandeling af te ronden tijdens de uitvoering van de klinische studie.

  2. Ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, slecht gecontroleerde hartritmestoornissen;
  3. Actieve maagzweer of andere plaatsen met actieve gastro-intestinale bloedingen; of
  4. Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, het risico op bijwerkingen van TAB006 substantieel zouden verhogen, of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zouden brengen.
• 16. Actieve interstitiële longziekte van elke ernst of voorgeschiedenis van graad ≥ 2 interstitiële longziekte;
• 17. Zwangere vrouwen. Vrouwen die borstvoeding geven, moeten ermee instemmen de borstvoeding te staken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis TAB006 of toripalimab, afhankelijk van wat later is;
• 18. Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker of sponsor, de interpretatie van onderzoeksresultaten zou verstoren.