Um estudo clínico de TAB006 em pacientes com malignidades avançadas previamente tratadas

Critério de inclusão:

• 1. Capaz de entender e disposto a assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido;
• 2. Masculino ou feminino ≥ 18 anos;
• 3. Tumores sólidos avançados e linfoma avançado confirmados histopatologicamente ou citologicamente. Nas Fases de Escalonamento de Dose e Expansão de Dose, ambas as Partes A e B, os pacientes devem ter progressão da doença na terapia padrão, ou ser inelegíveis ou intolerantes a terapias padrão aprovadas disponíveis conhecidas por conferir benefício clínico (incluindo imunoterapia) ou para quem nenhum padrão eficaz terapia existe. Na Fase de Expansão de Indicação Específica, os pacientes devem ter a doença progredida após pelo menos uma linha anterior de terapia padrão;
• 4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 e sobrevida esperada ≥12 semanas;
• 5. Pelo menos uma lesão mensurável por RECISTv1.1 ou Classificação de Lugano de 2014;
• 6. Capacidade de fornecer uma amostra de tumor arquivada obtida nos últimos 2 anos ou concordância em se submeter a uma biópsia pré-tratamento de lesões acessíveis com segurança para fornecer uma amostra de tumor se tais espécimes arquivados não puderem ser fornecidos. Para pacientes que não podem fornecer uma nova biópsia pré-tratamento e uma amostra recente dos últimos 2 anos não está disponível, será necessária a amostra de arquivo acessível mais recente;

• 7. Função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5×109/L (1.500/mm3) sem administração de fatores de crescimento hematopoiéticos por pelo menos 14 dias antes da primeira dose planejada de TAB006;
  2. Contagem de linfócitos ≥ 600/mm3;
  3. Plaquetas (PLT) ≥ 100×109/L (100.000/mm3) sem administração de fatores de crescimento hematopoiéticos ou transfusões de plaquetas pelo menos 14 dias antes da primeira dose planejada de TAB006;
  4. Hemoglobina (Hb) ≥9 g/dL sem administração de fatores de crescimento hematopoiéticos ou transfusões de hemácias por pelo menos 14 dias antes da primeira dose planejada de TAB006;
  5. Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 vezes (x) o LSN; para pacientes com metástase hepática ou síndrome de Gilbert, TBIL ≤ 3 x LSN;
  6. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 x LSN em pacientes sem metástases hepáticas e ALT e AST ≤ 5 x LSN para pacientes com metástases hepáticas no início do estudo;
  7. Creatinina sanguínea (Cr) ≤ 1,5 x LSN, depuração de creatinina calculada (fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 40 mL/min ou depuração de creatinina urinária de 24 horas ≥ 40 mL/min;
  8. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50%;

  9. Razão normalizada internacional (INR), tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN, exceto para pacientes recebendo anticoagulação.

     Pacientes em uso de anticoagulantes devem estar em dose estável e INR ou aPTT dentro da meta terapêutica para varfarina ou heparinas de baixo peso molecular, respectivamente, por pelo menos 28 dias antes da primeira dose de TAB006;

  10. O teste de função tireoidiana triiodotironina livre (FT3), T4 livre (FT4) e hormônio estimulante da tireoide (TSH) estão dentro da faixa normal ou não mais do que anormalidades de Grau 1 em pacientes que requerem reposição hormonal para aqueles com hipotireoidismo pré-existente;
  11. intervalo QTc corrigido por Fridericia, ≤ 450 ms para homens e ≤ 470 ms para mulheres;
• 8. As mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro não esterilizado devem concordar em usar contracepção eficaz começando 72 horas antes da primeira dose até 4 meses após a dose final de TAB006 ou toripalimab, o que ocorrer mais tarde. Mulheres com potencial para engravidar são definidas como aquelas que não são cirurgicamente estéreis (ou seja, laqueadura bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) ou pós-menopáusicas (definidas como pelo menos 12 meses sem menstruação confirmada pelos níveis de hormônio folículo estimulante (FSH) realizados durante o período de triagem);
• 9. Homens não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes desde o dia 1 até 90 dias após o recebimento da dose final de TAB006 ou TAB006 combinado com toripalimabe.

Critério de exclusão:

• 1. Inscrição simultânea em outro estudo clínico ou participação em outro estudo clínico dentro de 28 dias antes da primeira dose de TAB006, exceto para estudos observacionais (não intervencionais) ou o período de acompanhamento de um estudo intervencionista;
• 2. Uso atual ou anterior de terapia anticancerígena sistêmica, incluindo, entre outros, quimioterapia, imunoterapia, terapia biológica, terapia hormonal e terapia direcionada dentro de 28 dias antes da primeira dose de TAB006; exceto para nitrosouréias e mitomicina, que podem não ter sido administradas dentro de 6 semanas antes da primeira dose de TAB006), a menos que toxicidades de terapia anticancerígena anterior (exceto alopecia ou endocrinopatia autoimune clinicamente estável na terapia de reposição hormonal) não tenham melhorado para a linha de base ou Toxicidade de grau 0 ou 1. Consulte o Monitor Médico sobre a inscrição de pacientes com toxicidade irreversível (por exemplo, ototoxicidade, perda visual) e improvável de ser exacerbada por TAB006 ou toripalimabe);
• 3. Radioterapia concomitante ou anterior dentro de 28 dias antes da primeira dose de TAB006 ou toxicidade de radiação relacionada ao tratamento não resolvida. Radioterapia local limitada para intenção paliativa (por exemplo, para um único local de doença metastática) é permitida dentro de 28 dias antes da primeira dose de TAB006, desde que o paciente não tenha evidência ou tenha se recuperado de qualquer toxicidade de radiação relacionada ao tratamento;
• 4. Exposição prévia a anticorpos monoclonais direcionados ao TIGIT ou a qualquer um de seus ligantes, incluindo CD155, CD112 ou CD113;
• 5. Histórico de EA relacionado ao sistema imunológico resultando na descontinuação da imunoterapia anterior.
• 6. Cirurgia de grande porte nos 28 dias anteriores à primeira dose de TAB006 ou ainda em recuperação de cirurgia anterior;
• 7. Metástases do sistema nervoso central sintomáticas ou não tratadas, incluindo metástases leptomeníngeas, que requerem tratamento concomitante, incluindo, entre outros, cirurgia, radiação e/ou corticosteróides. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem ser elegíveis, desde que tenham estado clinicamente estáveis ​​por pelo menos 28 dias antes da primeira dose de TAB006, sem evidência de novas ou crescentes metástases no SNC e com menos de 10 mg de prednisona diariamente (ou equivalente à prednisona );
• 8. Uso de medicação imunossupressora terapêutica (por exemplo, dose de prednisona de ≥10 mg/dia ou equivalente, inibidores de TNF) dentro de 28 dias antes da primeira dose planejada de TAB006. Isso não inclui corticosteroides intranasais e inalatórios ou doses de reposição fisiológica de corticosteroides sistêmicos;
• 9. Reação de hipersensibilidade moderada a grave ao toripalimabe ou a outros anticorpos bloqueadores de PD-1;
• 10. Transplante prévio de medula óssea alogênica ou transplante prévio de órgão sólido;
• 11. Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de TAB006. Para vacinas não vivas, recomenda-se que a vacina não seja administrada nas 48 horas anteriores a 21 dias após a primeira dose no Ciclo 1;
• 12. Pacientes com outra neoplasia que não tenha sido tratada curativamente não são elegíveis. Pacientes com malignidade tratada curativamente nos últimos 3 anos antes da primeira dose de TAB006, com uma taxa de recorrência esperada de três anos de ≥ 30% não são elegíveis;
• 13. História de doença autoimune ativa nos últimos 2 anos, com as seguintes exceções: vitiligo, alopecia, endocrinopatias controladas por terapia de reposição hormonal, artrite reumatóide e outras artropatias que não necessitaram de imunossupressão além de anti-inflamatórios não esteróides, doença celíaca doença controlada com dieta ou psoríase controlada com medicação tópica;
• 14. História de imunodeficiência primária, exceto deficiência seletiva de IgA;

• 15. Doenças ou condições intercorrentes não controladas, incluindo, entre outras:

  1. Infecção em curso ou ativa, febre > 38,5°C de origem desconhecida; história de tuberculose; soropositivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV); ou evidência de infecção pelo vírus da hepatite B ou C, a menos que a hepatite tenha sido tratada curativamente.

     Pacientes com história prévia ou evidência de infecção pelo vírus da hepatite B ou C são elegíveis apenas se a carga viral do HBV [CV] for < 100 UI/mL durante a triagem e o paciente tiver concluído ou estiver sendo submetido à terapia antiviral apropriada e concordar em concluir esse tratamento durante a condução do ensaio clínico. Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) não devem ter LV detectável e o paciente completou ou está passando por terapia antiviral apropriada e concorda em completar tal tratamento durante a condução do estudo clínico.

  2. hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca mal controlada;
  3. Doença ulcerosa péptica ativa ou outros locais de sangramento gastrointestinal ativo; ou
  4. Doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em EAs do TAB006 ou comprometeriam a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito.
• 16. Doença pulmonar intersticial ativa de qualquer gravidade ou história de doença pulmonar intersticial de Grau ≥ 2;
• 17. Mulheres grávidas. Mulheres lactantes devem concordar em descontinuar a amamentação durante o tratamento e por pelo menos 4 meses após a última dose de TAB006 ou toripalimabe, o que ocorrer mais tarde;
• 18. Qualquer condição que, na opinião do investigador ou patrocinador, interfira na interpretação dos resultados do estudo.