Badanie kliniczne TAB006 u pacjentów z wcześniej leczonymi, zaawansowanymi nowotworami złośliwymi

Kryteria przyjęcia:

• 1. być w stanie zrozumieć i wyrazić chęć podpisania formularza świadomej zgody;
• 2. Mężczyzna lub kobieta ≥ 18 lat;
• 3. Histopatologicznie lub cytologicznie potwierdzone zaawansowane guzy lite i zaawansowany chłoniak. W fazach zwiększania dawki i zwiększania dawki, zarówno części A, jak i B, pacjenci muszą wykazywać progresję choroby podczas leczenia standardowego lub nie kwalifikować się lub nie tolerować dostępnych zatwierdzonych standardowych terapii, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne (w tym immunoterapii), lub u których nie ma skutecznego standardu terapia istnieje. W fazie rozszerzania specyficznej dla wskazania u pacjentów musi wystąpić progresja choroby po co najmniej jednej wcześniejszej linii standardowej terapii;
• 4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 i oczekiwane przeżycie ≥12 tygodni;
• 5. Co najmniej jedna mierzalna zmiana chorobowa zgodnie z klasyfikacją RECISTv1.1 lub Lugano 2014;
• 6. Możliwość udostępnienia archiwalnej próbki guza pobranej w ciągu ostatnich 2 lat lub zgoda na poddanie się biopsji przed leczeniem z bezpiecznie dostępnych zmian w celu dostarczenia próbki guza, jeśli dostarczenie takiej archiwalnej próbki nie jest możliwe. W przypadku pacjentów, którzy nie mogą dostarczyć świeżej biopsji wykonanej przed leczeniem, a ostatnia próbka z ostatnich 2 lat nie jest dostępna, wymagana będzie najnowsza dostępna próbka archiwalna;

• 7. Odpowiednia funkcja narządów i szpiku, zgodnie z poniższą definicją:

  1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5×109/l (1500/mm3) bez podania hematopoetycznych czynników wzrostu przez co najmniej 14 dni przed planowaną pierwszą dawką TAB006;
  2. liczba limfocytów ≥ 600/mm3;
  3. Płytki krwi (PLT) ≥ 100×109/L (100 000/mm3) bez podawania hematopoetycznych czynników wzrostu lub transfuzji płytek krwi co najmniej 14 dni przed planowaną pierwszą dawką TAB006;
  4. Hemoglobina (Hb) ≥9 g/dl bez podania hematopoetycznych czynników wzrostu lub transfuzji krwinek czerwonych przez co najmniej 14 dni przed planowaną pierwszą dawką TAB006;
  5. Bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5 razy (x) GGN; dla pacjentów z przerzutami do wątroby lub zespołem Gilberta TBIL ≤ 3 x GGN;
  6. Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 3 x GGN u pacjentów bez przerzutów do wątroby oraz AlAT i AspAT ≤ 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby na początku badania;
  7. Kreatynina we krwi (Cr) ≤ 1,5 x GGN, obliczony klirens kreatyniny (wzór Cockcrofta-Gaulta) ≥ 40 ml/min lub 24-godzinny klirens kreatyniny w moczu ≥ 40 ml/min;
  8. frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 50%;

  9. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x GGN, z wyjątkiem pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe.

     Pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe muszą przyjmować stabilną dawkę, a INR lub APTT mieścić się w docelowym zakresie terapeutycznym odpowiednio dla warfaryny lub heparyny drobnocząsteczkowej przez co najmniej 28 dni przed podaniem pierwszej dawki TAB006;

  10. Test czynności tarczycy wolna trójjodotyronina (FT3), wolna T4 (FT4) i hormon tyreotropowy (TSH) mieszczą się w normalnym zakresie lub nie przekraczają nieprawidłowości stopnia 1 u pacjentów wymagających hormonalnej terapii zastępczej u osób z istniejącą wcześniej niedoczynnością tarczycy;
  11. Odstęp QTc skorygowany metodą Fridericia, ≤ 450 ms dla mężczyzn i ≤ 470 ms dla kobiet;
• 8. Kobiety w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie z niesterylizowanym partnerem, muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji począwszy od 72 godzin przed pierwszą dawką do 4 miesięcy po ostatniej dawce TAB006 lub toripalimabu, w zależności od tego, co nastąpi później. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety, które nie są sterylne chirurgicznie (tj. po obustronnym podwiązaniu jajowodów, obustronnym wycięciu jajników lub całkowitej histerektomii) lub po menopauzie (zdefiniowanej jako co najmniej 12 miesięcy bez miesiączki potwierdzonej przez poziom hormonu folikulotropowego (FSH) wykonanego podczas okres przesiewowy);
• 9. Niesterylizowani mężczyźni, aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji od dnia 1 do 90 dni po otrzymaniu ostatniej dawki TAB006 lub TAB006 w połączeniu z toripalimabem.

Kryteria wyłączenia:

• 1. Równoczesne włączenie do innego badania klinicznego lub udział w innym badaniu klinicznym w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki TAB006 z wyjątkiem badań obserwacyjnych (nieinterwencyjnych) lub okresu obserwacji badania interwencyjnego;
• 2. Obecne lub wcześniejsze stosowanie ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej, w tym między innymi chemioterapii, immunoterapii, terapii biologicznej, terapii hormonalnej i terapii celowanej w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką TAB006; z wyjątkiem nitrozomoczników i mitomycyny, które mogły nie być podane w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką TAB006), chyba że toksyczność wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (innej niż łysienie lub endokrynopatia autoimmunologiczna, która jest stabilna klinicznie po hormonalnej terapii zastępczej) nie uległa poprawie do wartości wyjściowych lub Toksyczność stopnia 0 lub 1. Skonsultować się z Monitorem Medycznym w sprawie włączenia pacjentów z nieodwracalną toksycznością (np. ototoksycznością, utratą wzroku) i mało prawdopodobnym zaostrzeniem przez TAB006 lub toripalimab);
• 3. Jednoczesna lub wcześniejsza radioterapia w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki TAB006 lub nierozwiązana toksyczność promieniowania związana z leczeniem. Ograniczona miejscowa radioterapia w celach paliatywnych (np. do jednego miejsca choroby przerzutowej) jest dozwolona w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki TAB006, pod warunkiem, że pacjent nie ma dowodów na toksyczność radiologiczną związaną z leczeniem ani nie wyzdrowiał;
• 4. Wcześniejsza ekspozycja na przeciwciała monoklonalne ukierunkowane na TIGIT lub którykolwiek z jego ligandów, w tym CD155, CD112 lub CD113;
• 5. AE pochodzenia immunologicznego w wywiadzie skutkujące przerwaniem wcześniejszej immunoterapii.
• 6. Poważna operacja w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki TAB006 lub powrót do zdrowia po poprzedniej operacji;
• 7. Objawowe lub nieleczone przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego, w tym przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych, wymagające jednoczesnego leczenia, w tym między innymi operacji, radioterapii i/lub kortykosteroidów. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą się kwalifikować pod warunkiem, że ich stan kliniczny był stabilny przez co najmniej 28 dni przed podaniem pierwszej dawki TAB006, bez oznak nowych lub powiększających się przerzutów do OUN i przyjmowali mniej niż 10 mg prednizonu na dobę (lub ekwiwalent prednizonu). );
• 8. Stosowanie terapeutycznych leków immunosupresyjnych (np. prednizon w dawce ≥10 mg/dobę lub odpowiednik, inhibitory TNF) w ciągu 28 dni przed pierwszą planowaną dawką TAB006. Nie obejmuje to donosowych i wziewnych kortykosteroidów ani fizjologicznych dawek zastępczych kortykosteroidów ogólnoustrojowych;
• 9. Umiarkowana do ciężkiej reakcja nadwrażliwości na toripalimab lub inne przeciwciała blokujące PD-1;
• 10. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub przebyty przeszczep narządu miąższowego;
• 11. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką TAB006. W przypadku szczepionek nieżywych zaleca się, aby nie podawać szczepionki w ciągu 48 godzin przed i przez 21 dni po pierwszej dawce w cyklu 1;
• 12. Pacjenci z innym nowotworem złośliwym, który nie został wyleczony, nie kwalifikują się. Pacjenci z wyleczonym nowotworem złośliwym w ciągu ostatnich 3 lat przed podaniem pierwszej dawki TAB006, u których spodziewany odsetek nawrotów w ciągu trzech lat wynosi ≥ 30%, nie kwalifikują się;
• 13. Czynna choroba autoimmunologiczna w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem: bielactwa, łysienia, endokrynopatii kontrolowanych hormonalną terapią zastępczą, reumatoidalnego zapalenia stawów i innych artropatii niewymagających immunosupresji innej niż niesteroidowe leki przeciwzapalne, celiakii choroba kontrolowana za pomocą diety lub łuszczyca kontrolowana za pomocą leków miejscowych;
• 14. Pierwotny niedobór odporności w wywiadzie inny niż selektywny niedobór IgA;

• 15. Niekontrolowane współistniejące choroby lub stany, w tym między innymi:

  1. Trwająca lub czynna infekcja, gorączka > 38,5°C niewiadomego pochodzenia; historia gruźlicy; seropozytywny ludzki wirus niedoboru odporności (HIV); lub dowody zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, chyba że zapalenie wątroby zostało wyleczone.

     Pacjenci z wywiadem lub potwierdzonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C kwalifikują się tylko wtedy, gdy miano wirusa HBV [VL] wynosi < 100 j.m./ml podczas badania przesiewowego, a pacjent ukończył lub jest w trakcie odpowiedniej terapii przeciwwirusowej i wyrazi zgodę na ukończenie takiego leczenia podczas prowadzenie badania klinicznego. Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie nie mogą mieć wykrywalnych VL, a pacjent ukończył lub jest w trakcie odpowiedniej terapii przeciwwirusowej i wyraża zgodę na jej zakończenie w trakcie prowadzenia badania klinicznego.

  2. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niestabilna dusznica bolesna, źle kontrolowana arytmia serca;
  3. Czynna choroba wrzodowa lub inne miejsca czynnego krwawienia z przewodu pokarmowego; Lub
  4. Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymaganiami badania, znacznie zwiększają ryzyko wystąpienia AE z TAB006 lub zagrażają zdolności pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.
• 16. Czynna śródmiąższowa choroba płuc o dowolnym nasileniu lub śródmiąższowa choroba płuc stopnia ≥ 2 w wywiadzie;
• 17. Kobiety w ciąży. Kobiety w okresie laktacji muszą wyrazić zgodę na przerwanie karmienia piersią podczas leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki TAB006 lub toripalimabu, w zależności od tego, co nastąpi później;
• 18. Każdy stan, który w opinii badacza lub sponsora mógłby zakłócić interpretację wyników badania.