Un estudio clínico de TAB006 en pacientes con neoplasias malignas avanzadas previamente tratadas

Criterios de inclusión:

• 1. Capaz de entender y dispuesto a firmar el Formulario de Consentimiento Informado;
• 2. Hombre o mujer ≥ 18 años;
• 3. Tumores sólidos avanzados y linfoma avanzado confirmados histopatológica o citológicamente. En las Fases de Escalamiento de Dosis y Expansión de Dosis, tanto en la Parte A como en la B, los pacientes deben tener una progresión de la enfermedad con la terapia estándar, o no ser elegibles o ser intolerantes a las terapias estándar aprobadas disponibles que se sabe que confieren beneficios clínicos (incluida la inmunoterapia) o para quienes no existe un estándar eficaz. la terapia existe. En la fase de expansión específica de la indicación, los pacientes deben tener la enfermedad avanzada después de al menos una línea previa de terapia estándar;
• 4. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1 y supervivencia esperada ≥12 semanas;
• 5. Al menos una lesión medible según RECISTv1.1 o Clasificación de Lugano 2014;
• 6. Capacidad para proporcionar una muestra de tumor archivada obtenida en los últimos 2 años o acuerdo para someterse a una biopsia previa al tratamiento de lesiones accesibles de manera segura para proporcionar una muestra de tumor si no se pueden proporcionar dichos especímenes archivados. Para los pacientes que no pueden proporcionar una biopsia previa al tratamiento fresca, y una muestra reciente de los últimos 2 años no está disponible, se requerirá la muestra de archivo accesible más reciente;

• 7. Función adecuada de los órganos y la médula, como se define a continuación:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/l (1500/mm3) sin administración de factores de crecimiento hematopoyéticos durante al menos 14 días antes de la primera dosis planificada de TAB006;
  2. Recuento de linfocitos ≥ 600/mm3;
  3. Plaquetas (PLT) ≥ 100 × 109/L (100 000/mm3) sin administración de factores de crecimiento hematopoyético o transfusiones de plaquetas al menos 14 días antes de la primera dosis planificada de TAB006;
  4. Hemoglobina (Hb) ≥9 g/dL sin administración de factores de crecimiento hematopoyéticos o transfusiones de glóbulos rojos durante al menos 14 días antes de la primera dosis planificada de TAB006;
  5. Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 veces (x) el ULN; para pacientes con metástasis hepática o síndrome de Gilbert, TBIL ≤ 3 x LSN;
  6. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 x LSN en pacientes sin metástasis hepáticas y ALT y AST ≤ 5 × LSN para pacientes con metástasis hepáticas al inicio del estudio;
  7. Creatinina en sangre (Cr) ≤ 1,5 x LSN, aclaramiento de creatinina calculado (fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 40 ml/min, o aclaramiento de creatinina en orina de 24 h ≥ 40 ml/min;
  8. fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50%;

  9. Cociente internacional normalizado (INR), tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN excepto para pacientes que reciben anticoagulación.

     Los pacientes que toman anticoagulantes deben tener una dosis estable y un INR o aPTT dentro del objetivo terapéutico para warfarina o heparinas de bajo peso molecular, respectivamente, durante al menos 28 días antes de la primera dosis de TAB006;

  10. La prueba de función tiroidea triyodotironina libre (FT3), T4 libre (FT4) y hormona estimulante de la tiroides (TSH) están dentro del rango normal o no más de anormalidades de Grado 1 en pacientes que requieren reemplazo hormonal para aquellos con hipotiroidismo preexistente;
  11. Intervalo QTc corregido por Fridericia, ≤ 450 ms para hombres y ≤ 470 ms para mujeres;
• 8. Las mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos desde 72 horas antes de la primera dosis hasta 4 meses después de la dosis final de TAB006 o toripalimab, lo que ocurra más tarde. Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no son estériles quirúrgicamente (es decir, ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o posmenopáusicas (definidas como al menos 12 meses sin menstruación confirmada por los niveles de hormona estimulante del folículo (FSH) realizados durante el período de selección);
• 9. Los hombres no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz desde el día 1 hasta los 90 días después de recibir la dosis final de TAB006 o TAB006 combinado con toripalimab.

Criterio de exclusión:

• 1. Inscripción concurrente en otro estudio clínico o participación en otro estudio clínico dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de TAB006 excepto para estudios observacionales (no intervencionistas) o el período de seguimiento de un estudio intervencionista;
• 2. Uso actual o previo de terapia anticancerosa sistémica, que incluye, entre otros, quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia hormonal y terapia dirigida dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de TAB006; excepto las nitrosoureas y la mitomicina que pueden no haberse administrado dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis de TAB006) a menos que las toxicidades de la terapia anticancerígena anterior (aparte de la alopecia o la endocrinopatía autoinmune que es clínicamente estable con la terapia de reemplazo hormonal) no hayan mejorado al valor inicial o Toxicidad de grado 0 o 1. Consulte el Monitor médico con respecto a la inscripción de pacientes con toxicidad irreversible (p. ej., ototoxicidad, pérdida visual) y que es poco probable que se exacerbe con TAB006 o toripalimab);
• 3. Radioterapia concurrente o previa dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de TAB006 o toxicidad por radiación relacionada con el tratamiento no resuelta. Se permite la radioterapia local limitada con fines paliativos (p. ej., en un solo sitio de enfermedad metastásica) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de TAB006, siempre que el paciente no tenga evidencia de toxicidad por radiación relacionada con el tratamiento o se haya recuperado de ella;
• 4. Exposición previa a anticuerpos monoclonales dirigidos contra TIGIT o cualquiera de sus ligandos, incluidos CD155, CD112 o CD113;
• 5. Antecedentes de EA relacionados con el sistema inmunitario que dieron lugar a la interrupción de la inmunoterapia previa.
• 6. Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de TAB006 o aún recuperándose de una cirugía anterior;
• 7. Metástasis del sistema nervioso central sintomáticas o no tratadas, incluidas las metástasis leptomeníngeas, que requieren tratamiento concurrente, incluidos, entre otros, cirugía, radiación y/o corticosteroides. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden ser elegibles siempre que hayan estado clínicamente estables durante al menos 28 días antes de la primera dosis de TAB006, sin evidencia de metástasis en el SNC nuevas o en aumento, y con menos de 10 mg de prednisona al día (o el equivalente de prednisona). );
• 8. Uso de medicación inmunosupresora terapéutica (p. ej., dosis de prednisona de ≥10 mg/día o equivalente, inhibidores de TNF) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis planificada de TAB006. Esto no incluye corticosteroides intranasales e inhalados o dosis de reemplazo fisiológico de corticosteroides sistémicos;
• 9. Reacción de hipersensibilidad de moderada a grave a toripalimab u otros anticuerpos bloqueadores de PD-1;
• 10. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido;
• 11. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de TAB006. Para las vacunas no vivas, se recomienda que la vacuna no se administre dentro de las 48 horas anteriores a los 21 días posteriores a la primera dosis en el Ciclo 1;
• 12. No son elegibles los pacientes con otra neoplasia maligna que no haya sido tratada curativamente. Los pacientes con neoplasias malignas tratadas curativamente en los últimos 3 años antes de la primera dosis de TAB006, con una tasa de recurrencia esperada a los tres años de ≥ 30% no son elegibles;
• 13. Historia de enfermedad autoinmune activa en los últimos 2 años, con las siguientes excepciones: vitíligo, alopecia, endocrinopatías controladas con terapia de reemplazo hormonal, artritis reumatoide y otras artropatías que no han requerido inmunosupresión que no sean antiinflamatorios no esteroideos, celiaquía enfermedad controlada con dieta o psoriasis controlada con medicación tópica;
• 14. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria, distinta de la deficiencia selectiva de IgA;

• 15. Enfermedades o condiciones intercurrentes no controladas que incluyen, pero no se limitan a:

  1. Infección en curso o activa, fiebre > 38,5°C de origen desconocido; antecedentes de tuberculosis; virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) seropositivo; o evidencia de infección por el virus de la hepatitis B o C, a menos que la hepatitis haya sido tratada curativamente.

     Los pacientes con antecedentes o evidencia de infección por el virus de la hepatitis B o C son elegibles solo si la carga viral [VL] del VHB es < 100 UI/mL durante la selección y el paciente ha completado o está recibiendo la terapia antiviral adecuada y acepta completar dicho tratamiento durante la realización del ensayo clínico. Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) no deben tener CV detectable y el paciente ha completado o está recibiendo una terapia antiviral adecuada y acepta completar dicho tratamiento durante la realización del ensayo clínico.

  2. Hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca mal controlada;
  3. enfermedad de úlcera péptica activa u otros sitios de sangrado gastrointestinal activo; o
  4. Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir EA de TAB006 o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
• 16. Enfermedad pulmonar intersticial activa de cualquier gravedad o antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial de Grado ≥ 2;
• 17. Mujeres embarazadas. Las mujeres que estén amamantando deben aceptar interrumpir la lactancia durante el tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis de TAB006 o toripalimab, lo que ocurra más tarde;
• 18. Cualquier condición que, en opinión del investigador o patrocinador, pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio.