Une étude clinique de TAB006 chez des patients atteints de tumeurs malignes avancées précédemment traitées

Critère d'intégration:

• 1. Capable de comprendre et disposé à signer le formulaire de consentement éclairé ;
• 2. Homme ou femme ≥ 18 ans ;
• 3. Tumeurs solides avancées confirmées par histopathologie ou cytologie et lymphome avancé. Dans les phases d'escalade de dose et d'expansion de dose, les parties A et B, les patients doivent avoir une progression de la maladie sous traitement standard, ou être inéligibles ou intolérants aux traitements standard approuvés disponibles connus pour conférer un bénéfice clinique (y compris l'immunothérapie) ou pour lesquels aucun traitement standard efficace thérapie existe. Dans la phase d'expansion spécifique à l'indication, la maladie doit avoir progressé après au moins une ligne antérieure de traitement standard ;
• 4. Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 et survie attendue ≥ 12 semaines ;
• 5. Au moins une lésion mesurable selon RECISTv1.1 ou la classification de Lugano 2014 ;
• 6. Capacité à fournir un échantillon de tumeur archivé obtenu au cours des 2 dernières années ou accord pour subir une biopsie de prétraitement à partir de lésions accessibles en toute sécurité afin de fournir un échantillon de tumeur si de tels échantillons archivés ne peuvent pas être fournis. Pour les patients qui ne peuvent pas fournir une nouvelle biopsie avant le traitement, et un échantillon récent des 2 dernières années n'est pas disponible, le spécimen d'archive accessible le plus récent sera requis ;

• 7. Fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (1 500/mm3) sans administration de facteurs de croissance hématopoïétiques pendant au moins 14 jours avant la première dose prévue de TAB006 ;
  2. Numération lymphocytaire ≥ 600/mm3 ;
  3. Plaquette (PLT) ≥ 100 × 109/L (100 000/mm3) sans administration de facteurs de croissance hématopoïétiques ni transfusion de plaquettes au moins 14 jours avant la première dose prévue de TAB006 ;
  4. Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL sans administration de facteurs de croissance hématopoïétiques ni transfusion de globules rouges pendant au moins 14 jours avant la première dose prévue de TAB006 ;
  5. Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 fois (x) la LSN ; pour les patients présentant des métastases hépatiques ou un syndrome de Gilbert, TBIL ≤ 3 x LSN ;
  6. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 x LSN chez les patients sans métastases hépatiques et ALT et AST ≤ 5 × LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques au départ ;
  7. Créatinine sanguine (Cr) ≤ 1,5 x LSN, clairance de la créatinine calculée (formule Cockcroft-Gault) ≥ 40 mL/min, ou clairance de la créatinine urinaire sur 24 h ≥ 40 mL/min ;
  8. Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % ;

  9. Rapport international normalisé (INR), temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN sauf pour les patients sous anticoagulation.

     Les patients prenant des anticoagulants doivent être à dose stable et INR ou aPTT dans l'objectif thérapeutique pour la warfarine ou les héparines de bas poids moléculaire, respectivement pendant au moins 28 jours avant la première dose de TAB006 ;

  10. Le test de la fonction thyroïdienne triiodothyronine libre (FT3), la T4 libre (FT4) et l'hormone stimulant la thyroïde (TSH) se situent dans la plage normale ou ne dépassent pas les anomalies de grade 1 chez les patients nécessitant un remplacement hormonal pour ceux souffrant d'hypothyroïdie préexistante ;
  11. Intervalle QTc corrigé de Fridericia, ≤ 450 ms pour les hommes et ≤ 470 ms pour les femmes ;
• 8. Les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent accepter d'utiliser une contraception efficace à partir de 72 heures avant la première dose jusqu'à 4 mois après la dernière dose de TAB006 ou de toripalimab, selon la dernière éventualité. Les femmes en âge de procréer sont définies comme celles qui ne sont pas chirurgicalement stériles (c. la période de dépistage);
• 9. Les hommes non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace du jour 1 jusqu'à 90 jours après la réception de la dernière dose de TAB006 ou TAB006 associé au toripalimab.

Critère d'exclusion:

• 1. Inscription simultanée à une autre étude clinique ou participation à une autre étude clinique dans les 28 jours précédant la première dose de TAB006, à l'exception des études observationnelles (non interventionnelles) ou de la période de suivi d'une étude interventionnelle ;
• 2. Utilisation actuelle ou antérieure d'un traitement anticancéreux systémique, y compris, mais sans s'y limiter, la chimiothérapie, l'immunothérapie, la thérapie biologique, l'hormonothérapie et la thérapie ciblée dans les 28 jours précédant la première dose de TAB006 ; à l'exception des nitrosourées et de la mitomycine qui peuvent ne pas avoir été administrées dans les 6 semaines précédant la première dose de TAB006) à moins que les toxicités d'un traitement anticancéreux antérieur (autre que l'alopécie ou l'endocrinopathie auto-immune cliniquement stable sous traitement hormonal substitutif) ne se soient pas améliorées par rapport à l'état initial ou Toxicité de grade 0 ou 1. Consulter le moniteur médical concernant le recrutement de patients présentant une toxicité irréversible (par exemple, ototoxicité, perte de vision) et peu susceptible d'être exacerbée par TAB006 ou le toripalimab) ;
• 3. Radiothérapie concomitante ou antérieure dans les 28 jours précédant la première dose de TAB006 ou toxicité non résolue des rayonnements liée au traitement. Une radiothérapie locale limitée à des fins palliatives (par exemple, sur un seul site de maladie métastatique) est autorisée dans les 28 jours précédant la première dose de TAB006, à condition que le patient ne présente aucun signe de toxicité radiologique liée au traitement ou qu'il se soit remis d'une quelconque toxicité liée au traitement ;
• 4. Exposition antérieure à des anticorps monoclonaux ciblant TIGIT ou l'un de ses ligands, y compris CD155, CD112 ou CD113 ;
• 5. Antécédents d'EI liés au système immunitaire entraînant l'arrêt d'une immunothérapie antérieure.
• 6. Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant la première dose de TAB006 ou encore en convalescence après une chirurgie antérieure ;
• 7. Métastases du système nerveux central symptomatiques ou non traitées, y compris les métastases leptoméningées, nécessitant un traitement concomitant, y compris, mais sans s'y limiter, la chirurgie, la radiothérapie et/ou les corticostéroïdes. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent être éligibles à condition qu'ils aient été cliniquement stables pendant au moins 28 jours avant la première dose de TAB006, sans signe de métastases nouvelles ou en expansion du SNC, et sous moins de 10 mg de prednisone par jour (ou équivalent de prednisone );
• 8. Utilisation de médicaments immunosuppresseurs thérapeutiques (par exemple, dose de prednisone ≥ 10 mg/jour ou équivalent, inhibiteurs du TNF) dans les 28 jours précédant la première dose prévue de TAB006. Cela n'inclut pas les corticostéroïdes intranasaux et inhalés ou les doses de remplacement physiologiques de corticostéroïdes systémiques ;
• 9. Réaction d'hypersensibilité modérée à sévère au toripalimab ou à d'autres anticorps bloquant le PD-1 ;
• 10. Transplantation antérieure de moelle osseuse allogénique ou transplantation d'organe solide antérieure ;
• 11. Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de TAB006. Pour les vaccins non vivants, il est recommandé que le vaccin ne soit pas administré dans les 48 heures précédant jusqu'à 21 jours après la première dose du cycle 1 ;
• 12. Les patients atteints d'une autre tumeur maligne qui n'a pas été traitée curativement ne sont pas éligibles. Les patients atteints d'une tumeur maligne traitée de manière curative au cours des 3 dernières années précédant la première dose de TAB006, avec un taux de récidive attendu sur trois ans ≥ 30 % ne sont pas éligibles ;
• 13. Antécédents de maladie auto-immune active au cours des 2 dernières années, avec les exceptions suivantes : vitiligo, alopécie, endocrinopathies contrôlées par un traitement hormonal substitutif, polyarthrite rhumatoïde et autres arthropathies n'ayant pas nécessité d'immunosuppression autre que les anti-inflammatoires non stéroïdiens, coeliaque maladie maîtrisée par l'alimentation ou psoriasis maîtrisé par des médicaments topiques ;
• 14. Antécédents de déficit immunitaire primaire, autre qu'un déficit sélectif en IgA ;

• 15. Maladies ou affections intercurrentes non contrôlées, y compris, mais sans s'y limiter :

  1. Infection en cours ou active, fièvre > 38,5°C d'origine inconnue ; antécédents de tuberculose; séropositif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH); ou des signes d'infection par le virus de l'hépatite B ou C, à moins que l'hépatite n'ait fait l'objet d'un traitement curatif.

     Les patients ayant des antécédents ou des signes d'infection par le virus de l'hépatite B ou C ne sont éligibles que si la charge virale du VHB [CV] est < 100 UI/mL lors du dépistage et que le patient a terminé ou suit un traitement antiviral approprié et accepte de terminer ce traitement pendant la conduite de l'essai clinique. Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) ne doivent avoir aucune LV détectable et le patient a terminé ou suit un traitement antiviral approprié et accepte de terminer ce traitement pendant la conduite de l'essai clinique.

  2. Hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque mal contrôlée ;
  3. Ulcère peptique actif ou autres sites de saignement gastro-intestinal actif ; ou
  4. Maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque de subir des EI à partir de TAB006 ou compromettraient la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit.
• 16. Pneumopathie interstitielle active de toute gravité ou antécédents de pneumopathie interstitielle de grade ≥ 2 ;
• 17. Femmes enceintes. Les femmes qui allaitent doivent accepter d'arrêter l'allaitement pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière dose de TAB006 ou de toripalimab, selon la dernière éventualité ;
• 18. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur ou du promoteur, interférerait avec l'interprétation des résultats de l'étude.