Eine klinische Studie zu TAB006 bei Patienten mit vorbehandelten, fortgeschrittenen malignen Erkrankungen

Einschlusskriterien:

• 1. In der Lage, die Einverständniserklärung zu verstehen und bereit, diese zu unterzeichnen;
• 2. Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre;
• 3. Histopathologisch oder zytologisch bestätigte fortgeschrittene solide Tumore und fortgeschrittenes Lymphom. In der Dosiseskalations- und Dosisexpansionsphase, sowohl Teil A als auch B, müssen die Patienten eine Krankheitsprogression unter Standardtherapie aufweisen oder für verfügbare zugelassene Standardtherapien, von denen bekannt ist, dass sie klinischen Nutzen bringen (einschließlich Immuntherapie), nicht geeignet sein oder diese nicht vertragen oder für die kein wirksamer Standard vorhanden ist Therapie besteht. In der indikationsspezifischen Expansionsphase muss die Krankheit der Patienten nach mindestens einer vorangegangenen Standardtherapielinie fortgeschritten sein;
• 4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 und erwartetes Überleben ≥ 12 Wochen;
• 5. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECISTv1.1 oder Lugano-Klassifikation 2014;
• 6. Fähigkeit, eine archivierte Tumorprobe bereitzustellen, die innerhalb der letzten 2 Jahre gewonnen wurde, oder Zustimmung, sich einer Vorbehandlungsbiopsie aus sicher zugänglichen Läsionen zu unterziehen, um eine Tumorprobe bereitzustellen, wenn eine solche archivierte Probe nicht bereitgestellt werden kann. Für Patienten, die keine frische Biopsie vor der Behandlung vorlegen können und keine aktuelle Probe aus den letzten 2 Jahren verfügbar ist, wird die neueste zugängliche Archivprobe benötigt;

• 7. Angemessene Organ- und Markfunktion, wie unten definiert:

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l (1.500/mm3) ohne Verabreichung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren für mindestens 14 Tage vor der geplanten ersten Dosis von TAB006;
  2. Lymphozytenzahl ≥ 600/mm3;
  3. Thrombozyten (PLT) ≥ 100 × 109/l (100.000/mm3) ohne Verabreichung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren oder Thrombozytentransfusionen mindestens 14 Tage vor der geplanten ersten Dosis von TAB006;
  4. Hämoglobin (Hb) ≥9 g/dL ohne Verabreichung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren oder Transfusionen von roten Blutkörperchen für mindestens 14 Tage vor der geplanten ersten Dosis von TAB006;
  5. Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5-mal (x) ULN; bei Patienten mit Lebermetastasen oder Gilbert-Syndrom TBIL ≤ 3 x ULN;
  6. Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN bei Patienten ohne Lebermetastasen und ALT und AST ≤ 5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen zu Studienbeginn;
  7. Blut-Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 x ULN, berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 40 ml/min oder 24-h-Urin-Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min;
  8. linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 %;

  9. International normalisiertes Verhältnis (INR), Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, außer bei Patienten, die eine Antikoagulation erhalten.

     Patienten, die Antikoagulanzien einnehmen, müssen mindestens 28 Tage vor der ersten Dosis von TAB006 eine stabile Dosis und INR oder aPTT innerhalb des therapeutischen Ziels für Warfarin oder niedermolekulare Heparine haben;

  10. Der Schilddrüsenfunktionstest für freies Triiodthyronin (FT3), freies T4 (FT4) und Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) liegt innerhalb des normalen Bereichs oder nicht mehr als Anomalien des Grades 1 bei Patienten, die einen Hormonersatz für Patienten mit vorbestehender Hypothyreose benötigen;
  11. Fridericia-korrigiertes QTc-Intervall, ≤ 450 ms für Männer und ≤ 470 ms für Frauen;
• 8. Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, ab 72 Stunden vor der ersten Dosis bis 4 Monate nach der letzten Dosis von TAB006 oder Toripalimab, je nachdem, was später eintritt, eine wirksame Verhütung anzuwenden. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als solche, die nicht chirurgisch steril sind (d. h. bilaterale Tubenligatur, bilaterale Ovarektomie oder vollständige Hysterektomie) oder postmenopausal (definiert als mindestens 12 Monate ohne Menstruation, bestätigt durch während der Follikel-stimulierende Hormonspiegel (FSH) gemessene Werte der Screening-Zeitraum);
• 9. Nicht sterilisierte Männer, die mit einer gebärfähigen Partnerin sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, ab Tag 1 bis 90 Tage nach Erhalt der letzten Dosis von TAB006 oder TAB006 in Kombination mit Toripalimab eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• 1. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von TAB006, mit Ausnahme von Beobachtungsstudien (nicht-interventionell) oder der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie;
• 2. Aktuelle oder frühere Anwendung einer systemischen Krebstherapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Chemotherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, Hormontherapie und zielgerichtete Therapie innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von TAB006; mit Ausnahme von Nitrosoharnstoffen und Mitomycin, die möglicherweise nicht innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis von TAB006 verabreicht wurden), es sei denn, die Toxizitäten einer früheren Krebstherapie (mit Ausnahme von Alopezie oder autoimmuner Endokrinopathie, die unter einer Hormonersatztherapie klinisch stabil ist) haben sich nicht auf den Ausgangswert gebessert oder Toxizität Grad 0 oder 1. Konsultieren Sie den Medical Monitor bezüglich der Aufnahme von Patienten mit irreversibler Toxizität (z. B. Ototoxizität, Sehverlust), die wahrscheinlich nicht durch TAB006 oder Toripalimab verschlimmert wird);
• 3. Gleichzeitige oder vorherige Strahlentherapie innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von TAB006 oder ungelöste behandlungsbedingte Strahlentoxizität. Eine begrenzte lokale Strahlentherapie mit palliativer Absicht (z. B. an einer einzelnen Stelle einer metastasierten Erkrankung) ist innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von TAB006 zulässig, vorausgesetzt, der Patient hat keine Anzeichen einer behandlungsbedingten Strahlentoxizität oder hat sich davon erholt;
• 4. Vorherige Exposition gegenüber monoklonalen Antikörpern, die auf TIGIT oder einen seiner Liganden abzielen, einschließlich CD155, CD112 oder CD113;
• 5. Vorgeschichte von immunvermittelten AE, die zum Abbruch einer vorherigen Immuntherapie führten.
• 6. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von TAB006 oder sich noch von einer früheren Operation erholt;
• 7. Symptomatische oder unbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems, einschließlich leptomeningealer Metastasen, die eine gleichzeitige Behandlung erfordern, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Operation, Bestrahlung und/oder Kortikosteroide. Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen können in Frage kommen, sofern sie mindestens 28 Tage vor der ersten Dosis von TAB006 klinisch stabil waren, ohne Anzeichen von neuen oder sich vergrößernden ZNS-Metastasen und weniger als 10 mg Prednison täglich (oder Prednison-Äquivalent) erhielten );
• 8. Verwendung von therapeutischen immunsuppressiven Medikamenten (z. B. Prednison-Dosis von ≥ 10 mg / Tag oder Äquivalent, TNF-Inhibitoren) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten geplanten Dosis von TAB006. Dies umfasst keine intranasalen und inhalativen Kortikosteroide oder physiologische Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden;
• 9. Mittelschwere bis schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf Toripalimab oder andere PD-1-blockierende Antikörper;
• 10. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder vorherige Transplantation solider Organe;
• 11. Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis von TAB006. Bei Totimpfstoffen wird empfohlen, den Impfstoff nicht innerhalb von 48 Stunden vor bis 21 Tagen nach der ersten Dosis in Zyklus 1 zu verabreichen;
• 12. Patienten mit einer anderen bösartigen Erkrankung, die nicht kurativ behandelt wurde, sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten mit kurativ behandelter bösartiger Erkrankung innerhalb der letzten 3 Jahre vor der ersten Dosis von TAB006 mit einer erwarteten Drei-Jahres-Rezidivrate von ≥ 30 % sind nicht teilnahmeberechtigt;
• 13. Geschichte einer aktiven Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre, mit den folgenden Ausnahmen: Vitiligo, Alopezie, durch Hormonersatztherapie kontrollierte Endokrinopathien, rheumatoide Arthritis und andere Arthropathien, die keine andere Immunsuppression als nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel erfordert haben, Zöliakie durch Diät kontrollierte Krankheit oder durch topische Medikation kontrollierte Psoriasis;
• 14. Primäre Immunschwäche in der Anamnese, außer selektivem IgA-Mangel;

• 15. Unkontrollierte interkurrente Krankheiten oder Zustände, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  1. Andauernde oder aktive Infektion, Fieber > 38,5 °C unbekannter Ursache; Geschichte der Tuberkulose; humanes Immundefizienzvirus (HIV) seropositiv; oder Nachweis einer Hepatitis-B- oder -C-Virusinfektion, es sei denn, die Hepatitis wurde kurativ behandelt.

     Patienten mit einer Vorgeschichte oder Nachweis einer Hepatitis-B- oder -C-Virusinfektion kommen nur in Frage, wenn die HBV-Viruslast [VL] während des Screenings < 100 IE/ml beträgt und der Patient eine angemessene antivirale Therapie abgeschlossen hat oder sich einer solchen unterzieht und zustimmt, eine solche Behandlung während des Screenings abzuschließen die Durchführung der klinischen Prüfung. Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte dürfen kein nachweisbares VL haben und der Patient hat eine geeignete antivirale Therapie abgeschlossen oder unterzieht sich einer angemessenen antiviralen Therapie und stimmt zu, diese Behandlung während der Durchführung der klinischen Studie abzuschließen.

  2. Unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, schlecht kontrollierte Herzrhythmusstörungen;
  3. Aktive Magengeschwüre oder andere Orte aktiver Magen-Darm-Blutungen; oder
  4. Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von Nebenwirkungen durch TAB006 erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• 16. Aktive interstitielle Lungenerkrankung jeglicher Schwere oder Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung ≥ 2. Grades;
• 17. Schwangere Frauen. Stillende Frauen müssen zustimmen, das Stillen während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis von TAB006 oder Toripalimab, je nachdem, was später eintritt, einzustellen;
• 18. Jede Bedingung, die nach Meinung des Prüfarztes oder Sponsors die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.