Klinická studie TAB006 u pacientů s dříve léčenými pokročilými malignitami

Kritéria pro zařazení:

• 1. schopen porozumět a ochoten podepsat formulář informovaného souhlasu;
• 2. Muž nebo žena ≥ 18 let;
• 3. Histopatologicky nebo cytologicky potvrzené pokročilé solidní nádory a pokročilé lymfomy. Ve fázích eskalace dávky a expanze dávky, jak části A, tak B, musí u pacientů na standardní terapii dojít k progresi onemocnění, nebo musí být nezpůsobilí pro dostupné schválené standardní terapie nebo je netolerovat, o nichž je známo, že přinášejí klinický přínos (včetně imunoterapie), nebo pro něž neexistuje žádný účinný standard. terapie existuje. V indikačně specifické expanzní fázi musí mít pacient progresi onemocnění po alespoň jedné předchozí linii standardní terapie;
• 4. výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 a očekávané přežití ≥12 týdnů;
• 5. Alespoň jedna měřitelná léze podle RECISTv1.1 nebo Luganské klasifikace 2014;
• 6. Schopnost poskytnout archivovaný vzorek nádoru získaný během posledních 2 let nebo souhlas s provedením biopsie před léčbou z bezpečně dostupných lézí za účelem poskytnutí vzorku nádoru, pokud takto archivované vzorky nelze poskytnout. U pacientů, kteří nemohou poskytnout čerstvou biopsii před léčbou a nedávný vzorek z posledních 2 let není k dispozici, bude vyžadován nejnovější dostupný archivní vzorek;

• 7. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×109/l (1 500/mm3) bez podávání hematopoetických růstových faktorů po dobu nejméně 14 dnů před plánovanou první dávkou TAB006;
  2. počet lymfocytů ≥ 600/mm3;
  3. Krevní destičky (PLT) ≥ 100×109/l (100 000/mm3) bez podání hematopoetických růstových faktorů nebo transfuze destiček alespoň 14 dní před plánovanou první dávkou TAB006;
  4. Hemoglobin (Hb) ≥9 g/dl bez podávání hematopoetických růstových faktorů nebo transfuzí červených krvinek po dobu alespoň 14 dnů před plánovanou první dávkou TAB006;
  5. Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 násobek (x) ULN; u pacientů s jaterními metastázami nebo Gilbertovým syndromem, TBIL ≤ 3 x ULN;
  6. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 x ULN u pacientů bez jaterních metastáz a ALT a AST ≤ 5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami na začátku studie;
  7. Kreatinin v krvi (Cr) ≤ 1,5 x ULN, vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultův vzorec) ≥ 40 ml/min nebo clearance kreatininu za 24 hodin v moči ≥ 40 ml/min;
  8. Ejekční frakce levé komory ≥ 50 %;

  9. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR), protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN s výjimkou pacientů užívajících antikoagulancia.

     Pacienti užívající antikoagulancia musí být na stabilní dávce a INR nebo aPTT v rámci terapeutického cíle pro warfarin nebo nízkomolekulární hepariny, v tomto pořadí, alespoň 28 dní před první dávkou TAB006;

  10. Test funkce štítné žlázy volný trijodtyronin (FT3), volný T4 (FT4) a hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) jsou v normálním rozmezí nebo nejsou vyšší než abnormality 1. stupně u pacientů vyžadujících hormonální substituci u pacientů s již existující hypotyreózou;
  11. Fridericia-korigovaný QTc interval, ≤ 450 ms pro muže a ≤ 470 ms pro ženy;
• 8. Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce počínaje 72 hodinami před první dávkou až do 4 měsíců po poslední dávce TAB006 nebo toripalimabu, podle toho, co nastane později. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které nejsou chirurgicky sterilní (tj. bilaterální podvázání vejcovodů, bilaterální ooforektomie nebo kompletní hysterektomie) nebo postmenopauzální (definováno jako minimálně 12 měsíců bez menstruace potvrzené hladinami folikuly stimulujícího hormonu (FSH) provedenými během období prověřování);
• 9. Nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce od 1. dne do 90 dnů po obdržení poslední dávky TAB006 nebo TAB006 v kombinaci s toripalimabem.

Kritéria vyloučení:

• 1. Současné zařazení do jiné klinické studie nebo účast v jiné klinické studii během 28 dnů před první dávkou TAB006 s výjimkou observačních (neintervenčních) studií nebo období sledování intervenční studie;
• 2. Současné nebo předchozí použití systémové protinádorové terapie, včetně, ale bez omezení, chemoterapie, imunoterapie, biologické terapie, hormonální terapie a cílené terapie během 28 dnů před první dávkou TAB006; s výjimkou nitrosomočovin a mitomycinu, které nemusely být podány během 6 týdnů před první dávkou TAB006), pokud se toxicity z předchozí protinádorové léčby (jiné než alopecie nebo autoimunitní endokrinopatie, která je klinicky stabilní při hormonální substituční terapii) nezlepšily na výchozí hodnotu nebo Toxicita stupně 0 nebo 1. Poraďte se s Medical Monitor ohledně zařazování pacientů s toxicitou, která je nevratná (např. ototoxicita, ztráta zraku) a která pravděpodobně nebude exacerbována TAB006 nebo toripalimabem);
• 3. Souběžná nebo předchozí radioterapie během 28 dnů před první dávkou TAB006 nebo nevyřešená radiační toxicita související s léčbou. Omezená lokální radioterapie pro paliativní záměr (např. na jedno místo metastatického onemocnění) je povolena během 28 dnů před první dávkou TAB006 za předpokladu, že pacient nemá žádné známky radiační toxicity související s léčbou nebo se z ní zotavil;
• 4. Předchozí expozice monoklonálním protilátkám zacíleným na TIGIT nebo kterýkoli z jeho ligandů, včetně CD155, CD112 nebo CD113;
• 5. S imunitou související AE v anamnéze vedoucí k přerušení předchozí imunoterapie.
• 6. Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před první dávkou TAB006 nebo stále se zotavující z předchozího chirurgického zákroku;
• 7. Symptomatické nebo neléčené metastázy centrálního nervového systému, včetně leptomeningeálních metastáz, vyžadující souběžnou léčbu, včetně, ale bez omezení na ně, chirurgického zákroku, ozařování a/nebo kortikosteroidů. Pacienti s dříve léčenými metastázami v mozku mohou být způsobilí za předpokladu, že byli klinicky stabilní po dobu alespoň 28 dnů před první dávkou TAB006, bez známek nových nebo zvětšujících se metastáz do CNS, a na méně než 10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu prednisonu );
• 8. Použití terapeutické imunosupresivní medikace (např. dávka prednisonu ≥10 mg/den nebo ekvivalent, inhibitory TNF) během 28 dnů před první plánovanou dávkou TAB006. To nezahrnuje intranazální a inhalační kortikosteroidy nebo fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů;
• 9. Středně těžká až závažná hypersenzitivní reakce na toripalimab nebo jiné protilátky blokující PD-1;
• 10. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo předchozí transplantace pevných orgánů;
• 11. Příjem živé atenuované vakcinace do 30 dnů před první dávkou TAB006. U neživých vakcín se doporučuje nepodávat vakcínu během 48 hodin před až 21 dnů po první dávce v cyklu 1;
• 12. Pacienti s jiným zhoubným nádorem, který nebyl kurativním způsobem léčen, nejsou způsobilí. Pacienti s kurativním zhoubným nádorem během posledních 3 let před první dávkou TAB006 s očekávanou tříletou mírou recidivy ≥ 30 % nejsou vhodní;
• 13. Aktivní autoimunitní onemocnění v anamnéze během posledních 2 let, s následujícími výjimkami: vitiligo, alopecie, endokrinopatie kontrolované hormonální substituční terapií, revmatoidní artritida a další artropatie, které nevyžadovaly imunosupresi jinou než nesteroidní protizánětlivá léčiva, celiakie onemocnění kontrolované dietou nebo psoriáza kontrolovaná topickou medikací;
• 14. Primární imunodeficience v anamnéze, jiná než selektivní deficience IgA;

• 15. Nekontrolovaná interkurentní onemocnění nebo stavy včetně, ale bez omezení na:

  1. Probíhající nebo aktivní infekce, horečka > 38,5 °C neznámého původu; anamnéza tuberkulózy; séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV); nebo důkaz infekce virem hepatitidy B nebo C, pokud nebyla hepatitida kurativním způsobem léčena.

     Pacienti s předchozí anamnézou nebo prokázanou infekcí virem hepatitidy B nebo C jsou způsobilí pouze tehdy, pokud je virová nálož HBV [VL] během screeningu < 100 IU/ml a pacient dokončil nebo podstupuje vhodnou antivirovou léčbu a souhlasí s dokončením takové léčby během screeningu. provádění klinického hodnocení. Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze nesmí mít žádnou detekovatelnou VL a pacient dokončil nebo podstupuje vhodnou antivirovou terapii a souhlasí s dokončením takové léčby během provádění klinické studie.

  2. Nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, špatně kontrolovaná srdeční arytmie;
  3. aktivní peptický vřed nebo jiná místa aktivního gastrointestinálního krvácení; nebo
  4. Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie, podstatně zvyšovaly riziko vzniku AE z TAB006 nebo ohrožovaly schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.
• 16. Aktivní intersticiální plicní onemocnění jakékoli závažnosti nebo anamnéza intersticiálního plicního onemocnění ≥ 2. stupně;
• 17. Těhotné ženy. Ženy, které kojí, musí souhlasit s přerušením kojení během léčby a alespoň 4 měsíce po poslední dávce TAB006 nebo toripalimabu, podle toho, co nastane později;
• 18. Jakákoli podmínka, která by podle názoru zkoušejícího nebo zadavatele narušovala interpretaci výsledků studie.