Клиническое исследование TAB006 у пациентов с ранее леченными запущенными злокачественными новообразованиями

Критерии включения:

• 1. Способен понимать и готов подписать форму информированного согласия;
• 2. Мужчина или женщина ≥ 18 лет;
• 3. Гистопатологически или цитологически подтвержденные распространенные солидные опухоли и распространенные лимфомы. В фазах повышения дозы и увеличения дозы, как в части A, так и в части B, у пациентов должно наблюдаться прогрессирование заболевания на стандартной терапии, или они должны быть непригодны или непереносимы для доступных утвержденных стандартных терапий, о которых известно, что они дают клиническую пользу (включая иммунотерапию), или для которых не существует эффективного стандарта. терапия существует. В фазе расширения по показаниям у пациентов должно быть прогрессирование заболевания после как минимум одной предшествующей линии стандартной терапии;
• 4. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 и ожидаемая выживаемость ≥12 недель;
• 5. По крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с RECISTv1.1 или классификацией Лугано 2014 г.;
• 6. Возможность предоставить архивный образец опухоли, полученный в течение последних 2 лет, или согласие на проведение биопсии перед лечением из безопасно доступных очагов для предоставления образца опухоли, если такие архивные образцы не могут быть предоставлены. Для пациентов, которые не могут предоставить свежую биопсию до лечения, а свежий образец за последние 2 года недоступен, потребуется самый последний доступный архивный образец;

• 7. Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

  1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5×109/л (1500/мм3) при отсутствии введения гемопоэтических факторов роста в течение как минимум 14 дней до запланированной первой дозы TAB006;
  2. Количество лимфоцитов ≥ 600/мм3;
  3. Тромбоциты (PLT) ≥ 100×109/л (100 000/мм3) без введения гемопоэтических факторов роста или трансфузий тромбоцитов по крайней мере за 14 дней до запланированной первой дозы TAB006;
  4. Гемоглобин (Hb) ≥9 г/дл без введения гемопоэтических факторов роста или переливаний эритроцитов в течение как минимум 14 дней до запланированной первой дозы TAB006;
  5. Общий билирубин (TBIL) ≤ 1,5 раза (x) ВГН; для пациентов с метастазами в печень или синдромом Жильбера TBIL ≤ 3 x ULN;
  6. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 х ВГН у пациентов без метастазов в печень и АЛТ и АСТ ≤ 5 х ВГН у пациентов с метастазами в печень на исходном уровне;
  7. креатинин крови (Cr) ≤ 1,5 x ULN, расчетный клиренс креатинина (формула Кокрофта-Голта) ≥ 40 мл/мин или 24-часовой клиренс креатинина мочи ≥ 40 мл/мин;
  8. Фракция выброса левого желудочка ≥ 50%;

  9. Международное нормализованное отношение (МНО), протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН, за исключением пациентов, получающих антикоагулянты.

     Пациенты, принимающие антикоагулянты, должны находиться на стабильной дозе и МНО или АЧТВ в пределах терапевтической цели для варфарина или низкомолекулярных гепаринов соответственно в течение как минимум 28 дней до первой дозы TAB006;

  10. Функциональный тест щитовидной железы: свободный трийодтиронин (FT3), свободный T4 (FT4) и тиреотропный гормон (TSH) находятся в пределах нормы или не превышают отклонений 1-й степени у пациентов, нуждающихся в заместительной гормональной терапии, у пациентов с ранее существовавшим гипотиреозом;
  11. Интервал QTc, скорректированный Фридерицией, ≤ 450 мс для мужчин и ≤ 470 мс для женщин;
• 8. Женщины детородного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны дать согласие на использование эффективной контрацепции, начиная с 72 часов до первой дозы и до 4 месяцев после последней дозы TAB006 или торипалимаба, в зависимости от того, что наступит позже. Женщины детородного возраста определяются как те, у которых нет хирургической стерильности (т. период проверки);
• 9. Нестерилизованные мужчины, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны дать согласие на использование эффективной контрацепции с 1-го дня до 90 дней после получения последней дозы TAB006 или TAB006 в сочетании с торипалимабом.

Критерий исключения:

• 1. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании или участие в другом клиническом исследовании в течение 28 дней до первой дозы TAB006, за исключением обсервационных (неинтервенционных) исследований или периода последующего наблюдения интервенционного исследования;
• 2. Текущее или предшествующее использование системной противоопухолевой терапии, включая, помимо прочего, химиотерапию, иммунотерапию, биологическую терапию, гормональную терапию и таргетную терапию в течение 28 дней до первой дозы TAB006; за исключением нитрозомочевины и митомицина, которые, возможно, не вводили в течение 6 недель до первой дозы TAB006), если только токсичность от предшествующей противоопухолевой терапии (кроме алопеции или аутоиммунной эндокринопатии, которая клинически стабильна при заместительной гормональной терапии) не улучшилась до исходного уровня или Токсичность 0 или 1 степени. Проконсультируйтесь с медицинским монитором относительно регистрации пациентов с токсичностью, которая является необратимой (например, ототоксичность, потеря зрения) и вряд ли усугубится TAB006 или торипалимабом);
• 3. Сопутствующая или предшествующая лучевая терапия в течение 28 дней до первой дозы TAB006 или нерешенная связанная с лечением радиационная токсичность. Ограниченная локальная лучевая терапия в паллиативных целях (например, на один участок метастазирования) разрешена в течение 28 дней до первой дозы TAB006 при условии, что у пациента нет признаков лучевой токсичности, связанной с лечением, или он выздоровел;
• 4. Предварительное воздействие моноклональных антител, нацеленных на TIGIT или любой из его лигандов, включая CD155, CD112 или CD113;
• 5. Иммунозависимые НЯ в анамнезе, приведшие к прекращению предшествующей иммунотерапии.
• 6. Серьезная операция в течение 28 дней до первой дозы TAB006 или восстановление после предыдущей операции;
• 7. Симптоматические или нелеченные метастазы в центральную нервную систему, включая лептоменингеальные метастазы, требующие одновременного лечения, включая, помимо прочего, хирургическое вмешательство, облучение и/или кортикостероиды. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут иметь право на участие при условии, что они были клинически стабильны в течение по крайней мере 28 дней до первой дозы TAB006, без признаков новых или увеличивающихся метастазов в ЦНС, и принимали менее 10 мг преднизолона в день (или эквивалент преднизона). );
• 8. Использование терапевтических иммунодепрессантов (например, преднизона в дозе ≥10 мг/сутки или эквивалента, ингибиторов ФНО) в течение 28 дней до первой запланированной дозы TAB006. Сюда не входят интраназальные и ингаляционные кортикостероиды или физиологические заместительные дозы системных кортикостероидов;
• 9. Реакция гиперчувствительности от умеренной до тяжелой на торипалимаб или другие антитела, блокирующие PD-1;
• 10. Предшествующая аллогенная трансплантация костного мозга или предшествующая трансплантация паренхиматозных органов;
• 11. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы TAB006. Для неживых вакцин рекомендуется не вводить вакцину в течение 48 часов до и в течение 21 дня после первой дозы в цикле 1;
• 12. Пациенты с другим злокачественным новообразованием, которое не подвергалось радикальному лечению, не имеют права. Пациенты со злокачественным новообразованием, пролеченным радикально в течение последних 3 лет до введения первой дозы TAB006, с ожидаемой частотой рецидивов в течение трех лет ≥ 30% не подходят;
• 13. История активного аутоиммунного заболевания в течение последних 2 лет, за следующими исключениями: витилиго, алопеция, эндокринопатии, контролируемые заместительной гормональной терапией, ревматоидный артрит и другие артропатии, не требующие иммуносупрессии, кроме нестероидных противовоспалительных средств, целиакия. заболевание, контролируемое диетой, или псориаз, контролируемый местными препаратами;
• 14. История первичного иммунодефицита, кроме селективного дефицита IgA;

• 15. Неконтролируемые интеркуррентные заболевания или состояния, включая, но не ограничиваясь:

  1. Текущая или активная инфекция, лихорадка > 38,5°C неизвестного происхождения; история туберкулеза; вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) серопозитивный; или признаки вирусной инфекции гепатита В или С, если только гепатит не был вылечен.

     Пациенты с предшествующим анамнезом или признаками вирусной инфекции гепатита В или С имеют право на участие, только если вирусная нагрузка ВГВ [ВН] составляет < 100 МЕ/мл во время скрининга, и пациент завершил или проходит соответствующую противовирусную терапию и согласен завершить такое лечение во время скрининга. проведение клинического исследования. У пациентов с инфекцией, вызванной вирусом гепатита С (ВГС), в анамнезе не должно быть определяемой ВН, и пациент прошел или проходит соответствующую противовирусную терапию и согласен завершить такое лечение во время проведения клинического исследования.

  2. Неконтролируемая артериальная гипертензия, нестабильная стенокардия, плохо контролируемая сердечная аритмия;
  3. Активная язвенная болезнь или другие участки активного желудочно-кишечного кровотечения; или
  4. Психиатрическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ от TAB006 или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.
• 16. Активное интерстициальное заболевание легких любой степени тяжести или интерстициальное заболевание легких ≥ 2 степени в анамнезе;
• 17. Беременные женщины. Кормящие женщины должны дать согласие на прекращение грудного вскармливания во время лечения и в течение как минимум 4 месяцев после последней дозы TAB006 или торипалимаба, в зависимости от того, что наступит позднее;
• 18. Любое условие, которое, по мнению исследователя или спонсора, может помешать интерпретации результатов исследования.