Klinisk utprøving gjennom kombinert tACS-terapi hos pasienter med mild kognitiv svikt

Bakgrunn På globalt nivå skjer sosiodemografiske endringer, preget av progressiv aldring av befolkningen og en modifikasjon av den epidemiologiske profilen, med en økning i forekomsten av kroniske sykdommer og andre patologier assosiert med aldring, som demens. Demens er en ervervet og kronisk patologi karakterisert ved en svekkelse av hjernefunksjoner som involverer kognitive, psykologiske og atferdsmessige symptomer. Disse symptomene påvirker folks evne til å utføre sine vanlige daglige aktiviteter. Disse funksjonshemmingene innebærer en utfordring for menneskene selv, deres familier, staten og offentlig politikk.

Til dags dato har den terapeutiske tilnærmingen til pasienter med demens primært fokusert på medikamentell behandling i sent stadium. Imidlertid har denne typen intervensjon rapportert gode resultater på spesifikke dimensjoner, og en effekt som er stilt spørsmål ved langsiktig. Bruk av legemidler med ikke-farmakologisk behandling har foreslått at det vil være mer effektivt å komplementere behandlingen av pasienter, og innsatsen bør rettes mot forebygging. I denne sammenhengen, i prodromale faser av demens, som for eksempel mild kognitiv svikt (MCI), foreslås det tidlige intervensjoner.

MCI refererer til mellomstadiet mellom de kognitive endringene observert ved normal aldring og de som oppstår på grunn av demens. Pasienter med MCI er spesielt sannsynlig å dra nytte av ikke-farmakologisk intervensjon. Siden disse pasientene ville opprettholde en viss grad av nevroplastisitet, ville pasientene lære og bruke nye strategier for å forbedre sin kognitive funksjon.

En kritisk komponent i kognitive ferdigheter påvirket i nevrodegenerative sykdommer og demens er arbeidsminne (WM). WM representerer en grunnleggende pilar for kognitive funksjoner og er inngangsporten til vedlikehold av langtidshukommelse. Det tradisjonelle synet antar at kapasiteten til WM er et spesifikt trekk ved hvert individ og at det ikke kan endres. Imidlertid har nyere bevis akkumulert at kapasiteten til WM er mottakelig for å bli forbedret ved trening. Denne forbedringen er relatert til økt aktivitet, tilkobling og selektivitet mellom frontal og parietal cortex.

Til tross for disse funnene kommer de fleste bevis fra friske populasjoner med bevart nevroplastisitet. Dette utgjør et problem for nevrodegenerative sykdommer fordi det har blitt bekreftet at nevroplastisitet er begrenset i disse patologiene. I denne sammenheng må kognitiv rehabilitering ved disse sykdommene inkludere terapeutiske verktøy rettet mot å øke nevroplastisiteten. Bruken av ikke-invasiv hjernestimulering gir en mulighet til å øke kapasiteten til nevroplastisitet i denne populasjonen. Det har imidlertid ikke vært et rehabiliteringsforslag som inkorporerer denne teknikken i intervensjonsprogrammer. Det er gjort fremskritt innen nevrovitenskap på mekanismene som ligger til grunn for WM som ikke har blitt inkorporert i tidlig intervensjon og kognitiv trening hos personer med MCI.

Enkelte studier har vist at det på den ene siden er mulig å bevare kognitive evner hos disse pasientene, unngå konvertering til demens og på den andre siden reversibilitet av en viss grad av svekkelse. Det er også bevis på påvirkningen av miljø- og livsstilsfaktorer som beskyttende og modererende midler for å opprettholde kognitive ferdigheter. Det virker logisk å foreslå kognitiv trening som en forebyggende faktor og som et terapeutisk verktøy på denne måten. I nevrofysiologiske termer har det blitt observert at pasienter med MCI viser forstyrrelser i hjerneoscillasjoner, som ligner på de som er observert hos pasienter med demens. Og disse endrede hjerneoscillerende mønstrene er grunnlaget for kognitive endringer som er bevist i denne patologien.

Basert på disse forstyrrelsene oscillerende mønstre, er det mulig å foreslå ikke-invasiv hjernestimulering. Faktisk er transkraniell elektrisk stimulering (tES) et trygt verktøy som er mye brukt i forskning og validert for klinisk bruk hos både friske forsøkspersoner og pasienter. Denne teknikken modulerer nevronal eksitabilitet uten direkte å generere et aksjonspotensial. Å bruke dette kalles transkraniell vekselstrømstimulering (tACS) på en oscillerende måte. Denne teknikken forårsaker endringer ved å øke den spesifikke oscillerende aktiviteten i de eksisterende nevronale kretsene som ligger til grunn for en kognitiv prosess. Og forbedringen i disse oscillerende mønstrene utløser en økning i nevroplastisitet. I denne sammenhengen er WM en prosess som er spesielt mottagelig for å bli forbedret med denne teknikken, ettersom de underliggende elektrofysiologiske mønstrene er blitt beskrevet.

Neuroimaging og hjerneelektrisk aktivitetsstudier viser at WM er avhengig av distribuerte funksjonelle nettverk som involverer en oscillerende aktivitet i forskjellige frekvensområder, hovedsakelig involverer frontoparietal assosiasjonsbark.

Implementeringen av WM-trening forbedrer ytelsen, og den har vært assosiert med økt aktivitet, tilkobling og selektivitet, hovedsakelig av frontale og parietale assosiasjonsbark. Siden frontoparietale nettverk er involvert i forskjellige kognitive oppgaver, kan trening forklare overføringseffekten av WM-trening på å forbedre funksjonaliteten i dagliglivet. Til dags dato er initiativer som foreslår intervensjoner som legger til kognitiv trening og letter nevroplastisitet hos personer med MCI knappe. Det er imidlertid vitenskapelig og klinisk interesse for å finne avgjørende bevis i denne forbindelse, noe som for tiden er demonstrert av to registrerte kliniske studier.

Disse studiene forsterker behovet for å utvikle bevis for terapeutiske alternativer som påvirker brukernes livskvalitet, og dermed redusere graden av kognitiv funksjonshemming. I denne sammenhengen foreslås det å evaluere effekten av en WM-treningsterapi, som involverer theta-band synkron tACS på prefrontale og parietale regioner, i en gruppe brukere med MCI sammenlignet med en intervensjon som kun involverer kognitiv trening.

Metoder og design Denne studien har et parallelt design, hvor to grupper vil få to ulike intervensjoner. Utforskeren skal studere egenskapene til faktorene og effektene. På denne måten lar denne analysen oss konseptualisere designet som en 2x3 blandet faktor. Utrederen vil derfor inkludere en faktor mellom grupper (type intervensjon, to nivåer) og en intra-subjektfaktor (to avhengige variable målinger vil bli implementert i tre episoder, en pre-intervensjon og to post-intervensjon). Denne typen design vil tillate å studere de potensielle interaksjonseffektene mellom inter- og intra-subjektfaktorene.

Deltakere Studiens målpopulasjon vil være ikke-institusjonaliserte brukere med mild kognitiv svikt som henvises til Senter for fonoaudiologisk oppmerksomhet ved University of Valparaiso fra Valparaiso, Chile. Rekrutteringen av deltakere vil gjøres av et klinisk team bestående av en nevropsykolog, en klinisk psykolog og logopeder, som vil bruke instrumentene for å bekrefte oppfyllelsen av inkluderings-ekskluderingskriteriene. I tillegg vil det kliniske teamet gjennomføre de evalueringer og intervensjoner som deltakerne vil motta når disse brukerne har uttrykt vilje til å delta i studien ved å signere informert samtykke. For å estimere den minste nødvendige prøvestørrelsen vurderer etterforskerne følgende parametere: a) Effektstørrelse for den blandede ANOVA statistiske testen (2 x 2, med interaksjonseffekter), b) Statistisk styrke (1- Beta)=0,95 og c) Signifikansnivå alfa=.05. Etterforskerne brukte G*Power 3-programvaren for å beregne. Tatt i betraktning en effektstørrelse n2 =0,06, utgjør utvalgsstørrelsen totalt 54 deltakere (n1=27; n2=27). Siden vår studie var en to-intervensjonseffekt, vurderte etterforskerne en effektstørrelse som var noe mindre enn de som ble observert for sammenligninger mellom kliniske populasjoner av prefrontale theta-oscillasjoner under arbeidsminnet: for eksempel Lenartowicz, et al., 2014: n2 =0,09, og som sammenfaller med arbeidet til teamet vårt, Larrain-Valenzuela 2017; Figuera et al., 2020 n2 ~ ​​0,1. Effektstørrelsen som etterforskerne brukte for å beregne utvalget anses som en moderat til stor effekt i henhold til Cohens kriterier (1988). Dette kriteriet er avgjørende dersom etterforskerne vurderer viktigheten av å finne effekter som kun er statistisk signifikante, men også klinisk relevante. Imidlertid vil den innledende utvalgsstørrelsen som etterforskerne foreslår i dette prosjektet vurdere andelen deltakere som kan ha lav tilslutning til studien. I denne forbindelse kan etterforskerne påpeke at det i en forstudie (IUD-65/13) med lignende egenskaper ble observert et frafall på ca. 15 %. Derfor, med tanke på frafallsprosenten og minimumsutvalgsstørrelsen som kreves for å undersøke en effekt, vil det første utvalget være 62 deltakere (n1=31; n2=31).

Prosedyre Denne kliniske studien vil randomisere ved hjelp av den stratifiserte randomiseringsmetoden, hvis strata vil være alder (<75 år og >=75 år), kjønn (mann og kvinne) og utdanningsnivå (<=12 års utdanning og >12 års utdanning ). Etter stratifisering vil enkel randomisering bli brukt. Hver deltaker vil ha samme sannsynlighet for å bli tildelt en av de to intervensjonsgruppene. Til dette formålet vil tabellen med tilfeldige tall bli brukt som et basisverktøy gjennom et tilgjengelig datasystem. Den som er ansvarlig for å generere den tilfeldige oppgavesekvenslisten vil være uvitende om personene som rekrutterer og evaluerer deltakerne.

Dataanalyse Inferensiell analyse. Overholdelse av forutsetninger for parametrisk testing vil bli kontrastert. Spesielt univariat normalitet (dvs. Kolmogorov-Smirnoff, Shapiro-Wilk), sfærisitet (dvs. Mauchlys W) og homoskedastisitet av feilvarianser (dvs. Levene-testen). Hvis noen av forutsetningene ovenfor brytes, vil de tilsvarende ikke-parametriske estimatene bli gitt. Når forutsetningene er testet, inkluderer dataanalysen den blandede ANOVA-testen med interaksjonseffekter. Følgende parametere vil bli evaluert i modellen: (a) hovedeffekter av faktoren mellom grupper, (b) hovedeffekter av faktoren innenfor grupper, og (c) interaksjonseffekter mellom inter- og intrafaktorer. For hver elektrofysiologisk og kognitiv ytelsesmålanalyse vil den respektive effektstørrelsen rapporteres gjennom hver analyses indeks n2p (partial eta square). De respektive post hoc-sammenlikningene vil bruke Bonferronis korreksjon, og den respektive effektstørrelsen vil bli rapportert gjennom Cohens indeks d. Grafer over interaksjonseffektene vil bli gitt hvis de observeres. I tilfelle overtredelse av sfærisitetsantagelsen, vil Greenhouse-Geisser-korreksjonen bli foretatt. Følgelig vil den respektive parametriske statistikken bli gitt (dvs. Friedman-testen, Connovers Post hoc-tester). For alle hypotesetester vil et signifikansnivå bli vurdert som alfa=.05.