Ensayo clínico mediante terapia combinada tACS en pacientes con deterioro cognitivo leve

Antecedentes A nivel mundial se está produciendo un cambio sociodemográfico, caracterizado por un envejecimiento progresivo de la población y una modificación del perfil epidemiológico, con un aumento de la prevalencia de enfermedades crónicas y otras patologías asociadas al envejecimiento, como la demencia. La demencia es una patología adquirida y crónica caracterizada por un deterioro de las funciones cerebrales que involucra síntomas cognitivos, psicológicos y conductuales. Estos síntomas afectan la capacidad de las personas para realizar sus actividades diarias habituales. Estas discapacidades implican un desafío para las propias personas, sus familias, el Estado y las políticas públicas.

Hasta la fecha, el abordaje terapéutico de los pacientes con demencia se ha centrado principalmente en el tratamiento farmacológico en fase tardía. Sin embargo, este tipo de intervención ha reportado buenos resultados en dimensiones específicas, y una eficacia cuestionada a largo plazo. Se ha propuesto que el uso de medicamentos con terapias no farmacológicas sería más eficaz para complementar el tratamiento de los pacientes, y los esfuerzos deben dirigirse a la prevención. En este contexto, en fases prodrómicas de demencia, como el Deterioro Cognitivo Leve (DCL), se sugiere intervenciones precoces.

MCI se refiere a la etapa intermedia entre los cambios cognitivos observados por el envejecimiento normal y los que ocurren debido a la demencia. Es especialmente probable que los pacientes con deterioro cognitivo leve se beneficien de una intervención no farmacológica. Dado que estos pacientes mantendrían cierto grado de neuroplasticidad, los pacientes aprenderían y aplicarían nuevas estrategias para mejorar su funcionamiento cognitivo.

Un componente crítico de las habilidades cognitivas afectadas en las enfermedades neurodegenerativas y las demencias es la memoria de trabajo (WM). WM representa un pilar fundamental de las funciones cognitivas y es la puerta de entrada al mantenimiento de la memoria a largo plazo. La visión tradicional asume que la capacidad de MT es una característica específica de cada individuo y que no es modificable. Sin embargo, se ha acumulado evidencia reciente de que la capacidad de WM es susceptible de mejorar mediante el entrenamiento. Esta mejora está relacionada con una mayor actividad, conectividad y selectividad entre la corteza frontal y parietal.

A pesar de estos hallazgos, la mayor parte de la evidencia proviene de poblaciones sanas con neuroplasticidad conservada. Esto constituye un problema para las enfermedades neurodegenerativas porque se ha corroborado que la neuroplasticidad es limitada en estas patologías. En este contexto, la rehabilitación cognitiva en estas enfermedades debe incluir herramientas terapéuticas encaminadas a aumentar la neuroplasticidad. El uso de estimulación cerebral no invasiva ofrece una oportunidad para aumentar la capacidad de neuroplasticidad en esta población. Sin embargo, no ha habido una propuesta de rehabilitación que incorpore esta técnica a los programas de intervención. Se han logrado avances en neurociencia sobre los mecanismos subyacentes a la WM que no se han incorporado a la intervención temprana y al entrenamiento cognitivo en sujetos con deterioro cognitivo leve.

Algunos estudios han demostrado que es posible, por un lado, preservar las capacidades cognitivas en estos pacientes, evitando la conversión a demencia y, por otro lado, la reversibilidad de un cierto grado de deterioro. Asimismo, existe evidencia de la influencia de factores ambientales y de estilo de vida como agentes protectores y moderadores en el mantenimiento de las habilidades cognitivas. Parece lógico proponer el entrenamiento cognitivo como factor preventivo y como herramienta terapéutica en esta línea. En términos neurofisiológicos, se ha observado que los pacientes con DCL presentan alteraciones en las oscilaciones cerebrales, similares a las observadas en pacientes con demencia. Y estos patrones oscilatorios cerebrales alterados están en la base de la alteración cognitiva que se evidencia en esta patología.

Sobre la base de estos patrones de perturbaciones oscilatorias, es posible proponer una estimulación cerebral no invasiva. De hecho, la estimulación eléctrica transcraneal (tES) es una herramienta segura ampliamente utilizada en investigación y validada para uso clínico tanto en sujetos sanos como en pacientes. Esta técnica modula la excitabilidad neuronal sin generar directamente un potencial de acción. El uso de esto se denomina estimulación de corriente alterna transcraneal (tACS) de manera oscilatoria. Esta técnica provoca cambios al aumentar la actividad oscilatoria específica en los circuitos neuronales existentes que subyacen a un proceso cognitivo. Y, la mejora en estos patrones oscilatorios desencadena un aumento en la neuroplasticidad. En este contexto, WM es un proceso que es particularmente susceptible de ser mejorado con esta técnica, ya que se han descrito los patrones electrofisiológicos subyacentes.

Los estudios de neuroimagen y actividad eléctrica cerebral muestran que la MT depende de redes funcionales distribuidas que involucran una actividad oscilatoria en diferentes rangos de frecuencia, principalmente involucrando cortezas de asociación fronto-parietales.

La implementación del entrenamiento de WM mejora su rendimiento y se ha asociado con una mayor actividad, conectividad y selectividad, principalmente de las cortezas de asociación frontal y parietal. Dado que las redes fronto-parietales están involucradas en diversas tareas cognitivas, el entrenamiento podría explicar el efecto de transferencia del entrenamiento en WM para mejorar la funcionalidad en la vida diaria. Hasta la fecha son escasas las iniciativas que propongan intervenciones que sumen entrenamiento cognitivo y faciliten la neuroplasticidad en sujetos con DCL. Sin embargo, existe interés científico y clínico en encontrar evidencias concluyentes al respecto, lo que actualmente se demuestra mediante dos ensayos clínicos registrados.

Estos estudios refuerzan la necesidad de desarrollar evidencias sobre alternativas terapéuticas que impacten en la calidad de vida de los usuarios, reduciendo así su grado de discapacidad cognitiva. En este contexto, se propone evaluar el efecto de una terapia de entrenamiento de WM, que involucra tACS sincrónico de banda theta en las regiones prefrontal y parietal, en un grupo de usuarios con MCI en comparación con una intervención que involucra solo entrenamiento cognitivo.

Métodos y diseño Este estudio tiene un diseño paralelo, donde dos grupos recibirán dos intervenciones diferentes. El investigador estudiará las características de los factores y efectos. De esta forma, este análisis nos permite conceptualizar el diseño como un factorial mixto 2x3. Así, el investigador incluirá un factor entre grupos (tipo de intervención, dos niveles) y un factor intrasujeto (se implementarán dos medidas de variable dependiente en tres episodios, uno preintervención y dos postintervención). Este tipo de diseño permitirá estudiar los posibles efectos de interacción entre los factores inter e intrasujeto.

Participantes La población objetivo del estudio serán los usuarios no institucionalizados con Deterioro Cognitivo Leve derivados al Centro de Atención Fonoaudiológica de la Universidad de Valparaíso de Valparaíso, Chile. El reclutamiento de los participantes será realizado por un equipo clínico conformado por un neuropsicólogo, un psicólogo clínico y logopedas, quienes aplicarán los instrumentos para corroborar el cumplimiento de los criterios de inclusión-exclusión. Además, el equipo clínico realizará las valoraciones e intervenciones que recibirán los participantes una vez estos usuarios hayan manifestado su voluntad de participar en el estudio mediante la firma del consentimiento informado. Para la estimación del tamaño de muestra mínimo requerido, los investigadores consideran los siguientes parámetros: a) Tamaño del efecto para la prueba estadística ANOVA mixta (2 x 2, con efectos de interacción), b) Poder estadístico (1- Beta) = .95 y c) Nivel de significación alfa=.05. Los investigadores utilizaron el software G*Power 3 para calcular. Considerando un tamaño del efecto n2 =0,06, el tamaño de la muestra asciende a un total de 54 participantes (n1=27; n2=27). Como nuestro estudio fue un efecto de dos intervenciones, los investigadores consideraron un tamaño del efecto algo menor que los observados para las comparaciones entre poblaciones clínicas de oscilaciones theta prefrontales durante la memoria de trabajo: por ejemplo Lenartowicz, et al., 2014: n2 = 0,09, y que coincide con el trabajo de nuestro equipo, Larrain-Valenzuela 2017; Figuera et al., 2020 n2 ~ ​​0,1. El tamaño del efecto que los investigadores utilizaron para calcular la muestra se considera un efecto de moderado a grande según los criterios de Cohen (1988). Este criterio es vital si los investigadores consideran la importancia de encontrar efectos que sean solo estadísticamente significativos pero también clínicamente relevantes. Sin embargo, el tamaño de muestra inicial que proponen los investigadores en este proyecto considerará la proporción de participantes que pueden presentar baja adherencia al estudio. En este sentido, los investigadores pueden señalar que en un estudio preliminar (DIU-65/13) de similares características se observó una tasa de abandono cercana al 15%. Por lo tanto, considerando el porcentaje de abandono y el tamaño de muestra mínimo requerido para investigar un efecto, la muestra inicial será de 62 participantes (n1=31; n2=31).

Procedimiento Este ensayo clínico aleatorizará utilizando el método de aleatorización estratificada, cuyos estratos serán edad (<75 años y >=75 años), sexo (masculino y femenino) y niveles educativos (<=12 años de educación y >12 años de educación). ). Después de la estratificación, se utilizará la aleatorización simple. Cada participante tendrá la misma probabilidad de ser asignado a cualquiera de los dos grupos de intervención. Para ello se utilizará como herramienta base la tabla de números aleatorios a través de un sistema informático disponible. La persona encargada de generar la lista de secuencias de asignación aleatoria desconocerá a las personas que reclutan y evalúan a los participantes.

Análisis de datos Análisis inferencial. Se contrastará el cumplimiento de los supuestos para las pruebas paramétricas. En particular, normalidad univariante (es decir, Kolmogorov-Smirnoff, Shapiro-Wilk), esfericidad (es decir, W de Mauchly) y homocedasticidad de las varianzas de error (es decir, prueba de Levene). Si se viola alguno de los supuestos anteriores, se proporcionarán las estimaciones no paramétricas correspondientes. Una vez probadas las suposiciones, el análisis de datos incluye la prueba ANOVA mixta con efectos de interacción. En el modelo se evaluarán los siguientes parámetros: (a) efectos principales del factor entre grupos, (b) efectos principales del factor dentro de los grupos, y (c) efectos de interacción entre factores inter e intra. Para cada análisis de medida de rendimiento electrofisiológico y cognitivo, el tamaño del efecto respectivo se informará a través del índice n2p de cada análisis (cuadrado eta parcial). Las respectivas comparaciones post hoc utilizarán la corrección de Bonferroni, y el respectivo tamaño del efecto se reportará a través del índice d de Cohen. Se proporcionarán gráficos de los efectos de interacción si se observan. En caso de transgresión del supuesto de esfericidad, se realizará la corrección Greenhouse-Geisser. En consecuencia, se proporcionarán las estadísticas paramétricas respectivas (es decir, prueba de Friedman, pruebas Post hoc de Connover). Para todas las pruebas de hipótesis se considerará un nivel de significancia alfa=.05.