軽度認知障害患者におけるtACS併用療法による臨床試験

背景 世界レベルでは、社会人口学的変化が起こっており、その特徴は人口の高齢化の進行と疫学プロファイルの変化であり、認知症などの慢性疾患や老化に関連するその他の病状の有病率の増加に伴います。 認知症は、認知、心理、行動の症状を伴う脳機能の障害を特徴とする後天性の慢性病状です。 これらの症状は、人々が通常の日常活動を行う能力に影響を与えます。 これらの障害は、人々自身、その家族、国家、公共政策にとっての課題を意味します。

これまで、認知症患者に対する治療アプローチは、主に後期段階の薬物治療に焦点が当てられてきました。 ただし、このタイプの介入は特定の側面で良好な結果が報告されていますが、有効性には長期的に疑問があります。 非薬物療法と併用することで患者の治療を補完することがより効果的であることが提案されており、その努力は予防に向けられるべきである。 これに関連して、軽度認知障害（MCI）などの認知症の前駆段階では、早期介入が推奨されます。

MCIは、通常の加齢によって観察される認知変化と認知症によって生じる認知変化との間の中間段階を指します。 MCI患者は特に非薬理学的介入から恩恵を受ける可能性が高い。 これらの患者はある程度の神経可塑性を維持しているため、患者は認知機能を改善するための新しい戦略を学び、適用するでしょう。

神経変性疾患や認知症で影響を受ける認知スキルの重要な要素の 1 つは、作業記憶 (WM) です。 WM は認知機能の基本的な柱を表し、長期記憶の維持への入り口です。 従来の考え方では、WM の能力は各個人の固有の特徴であり、変更できないものと想定されています。 しかし、WM の能力はトレーニングによって強化される可能性があるという最近の証拠が蓄積されています。 この改善は、前頭葉皮質と頭頂葉皮質の間の活動、接続性、および選択性の強化に関連しています。

これらの発見にもかかわらず、ほとんどの証拠は、神経可塑性が保存された健康な集団から得られています。 神経変性疾患では神経可塑性が制限されていることが確認されているため、これは神経変性疾患にとって問題となります。 これに関連して、これらの疾患における認知リハビリテーションには、神経可塑性を高めることを目的とした治療ツールが含まれなければなりません。 非侵襲的な脳刺激の使用は、この集団の神経可塑性の能力を高める機会を提供します。 しかし、この技術を介入プログラムに組み込んだリハビリテーションの提案はまだありません。 MCI患者の早期介入や認知訓練には組み込まれていないWMの根底にあるメカニズムに関する神経科学の進歩が見られる。

いくつかの研究では、一方ではこれらの患者の認知能力を維持して認知症への移行を回避することが可能であり、他方ではある程度の障害は回復可能であることが示されている。 また、環境要因やライフスタイル要因が認知スキルの維持における保護および緩和因子として影響を及ぼしているという証拠もあります。 これらの方針に沿って、認知トレーニングを予防要素として、また治療ツールとして提案するのは論理的であるように思えます。 神経生理学的観点から言えば、MCI患者は脳振動の乱れを示すことが観察されており、これは認知症患者で観察されるものと同様である。 そして、これらの変化した脳振動パターンは、この病理で証明されている認知変化の基礎となっています。

これらの外乱振動パターンに基づいて、非侵襲的な脳刺激を提案することが可能です。 実際、経頭蓋電気刺激 (tES) は研究で広く使用されている安全なツールであり、健康な被験者と患者の両方での臨床使用が検証されています。 この技術は、活動電位を直接生成することなく、ニューロンの興奮性を調節します。 これを振動的に使用することを経頭蓋交流刺激 (tACS) と呼びます。 この技術は、認知プロセスの基礎となる既存の神経回路の特定の振動活動を増加させることによって変化を引き起こします。 そして、これらの振動パターンの強化は神経可塑性の増加を引き起こします。 これに関連して、根底にある電気生理学的パターンが説明されているように、WM はこの技術による強化が特に適したプロセスです。

神経画像化および脳の電気活動の研究により、WM は、主に前頭頭頂連合野が関与する、さまざまな周波数範囲の振動活動を伴う分散型機能ネットワークに依存していることが示されています。

WM トレーニングを実施するとパフォーマンスが向上し、主に前頭連合野と頭頂連合野の活動、接続性、選択性の向上に関連しています。 前頭頭頂ネットワークはさまざまな認知タスクに関与しているため、トレーニングによって日常生活の機能向上に対する WM トレーニングの伝達効果を説明できる可能性があります。 現在までのところ、MCI患者の認知トレーニングを追加し、神経可塑性を促進する介入を提案する取り組みはほとんどありません。 しかし、この点に関しては決定的な証拠を見つけることに科学的および臨床的関心があり、現在2件の登録された臨床試験によって実証されています。

これらの研究は、ユーザーの生活の質に影響を与え、認知障害の程度を軽減する代替治療法に関する証拠を開発する必要性を強化しています。 これに関連して、前頭前野および頭頂部領域に対するシータバンド同期型 tACS を含む WM トレーニング療法の効果を、認知トレーニングのみを含む介入と比較して、MCI 患者のグループで評価することが提案されています。

方法とデザイン この研究には並行デザインがあり、2 つのグループが 2 つの異なる介入を受けます。 研究者は要因と影響の特徴を研究します。 このように、この分析により、計画を 2x3 混合階乗として概念化することができます。 したがって、研究者は、グループ間の因子（介入の種類、2 つのレベル）と被験者内因子（2 つの従属変数の測定が 3 つのエピソードで実行されます。1 つは介入前、2 つは介入後）を含めます。 このタイプのデザインにより、被験者間要因と被験者内要因の間の潜在的な相互作用効果を研究することができます。

参加者 この研究の対象者は、チリのバルパライソにあるバルパライソ大学の音聴覚的注意センターに紹介された軽度認知障害のある非施設利用者となります。 参加者の募集は、神経心理学者、臨床心理士、言語聴覚士で構成される臨床チームによって行われ、対象除外基準の充足を裏付けるために機器を適用します。 さらに、臨床チームは、これらのユーザーがインフォームドコンセントに署名することで研究に参加する意思を表明した後に、参加者が受ける評価と介入を実行します。 必要な最小サンプル サイズを推定するために、研究者は次のパラメータを考慮します: a) 混合 ANOVA 統計検定の効果サイズ (2 x 2、相互作用効果あり)、b) 統計検出力 (1- ベータ)= 0.95、およびc) 有意水準 alpha=.05。 研究者らは G*Power 3 ソフトウェアを使用して計算しました。 効果量 n2 =0.06 を考慮すると、サンプル サイズは合計 54 人の参加者になります (n1=27、n2=27)。 私たちの研究は 2 つの介入効果であったため、研究者らは、作業記憶中の前頭前部シータ振動の臨床集団間の比較で観察された効果サイズよりも若干小さい効果サイズを考慮しました。たとえば、Lenartowicz, et al., 2014 : n2 =0.09 と一致します。私たちのチームの仕事、ラレイン-ヴァレンズエラ2017。 Figuera et al.、2020 n2 ~ 0.1。 研究者がサンプルを計算するために使用した効果の大きさは、Cohen の基準 (1988) によれば、中程度から大の効果であると考えられます。 この基準は、研究者が統計的に有意であるだけでなく臨床的にも関連する効果を見つけることの重要性を考慮する場合に不可欠です。 ただし、このプロジェクトで研究者が提案する最初のサンプルサイズでは、研究への遵守度が低い可能性のある参加者の割合が考慮されます。 この点に関して、研究者らは、同様の特徴を持つ予備研究（IUD-65/13）では、約15％の脱落率が観察されたことを指摘できる。 したがって、ドロップアウト率と効果を調査するために必要な最小サンプルサイズを考慮すると、最初のサンプルは 62 人の参加者になります (n1=31、n2=31)。

手順 この臨床試験は、層化ランダム化法を使用してランダム化されます。その層は、年齢（75 歳未満および 75 歳以上）、性別（男性および女性）、教育レベル（教育期間 12 年以下および教育期間 12 年以上）となります。 ）。 層化後、単純なランダム化が使用されます。 各参加者は、2 つの介入グループのいずれかに割り当てられる確率が同じになります。 この目的のために、利用可能なコンピュータ システムを通じて乱数テーブルが基本ツールとして使用されます。 ランダム割り当て順序リストの作成担当者は、参加者を募集し、評価する人を知りません。

データ分析 推論分析。 パラメトリック テストの前提条件への準拠が対比されます。 特に、単変量正規性 (つまり、コルモゴロフ-スミノフ、シャピロ-ウィルク)、球面性 (つまり、モークリーの W)、および誤差分散の等分散性 (つまり、レベン検定) です。 上記の仮定のいずれかに違反した場合は、対応するノンパラメトリック推定値が提供されます。 仮説がテストされると、データ分析には交互作用効果を伴う混合 ANOVA テストが含まれます。 次のパラメーターがモデルで評価されます: (a) グループ間の因子の主効果、(b) グループ内の因子の主効果、および (c) 因子間および因子間の交互作用効果。 電気生理学的および認知能力測定の分析ごとに、それぞれの効果量が各分析のインデックス n2p (部分イータ二乗) を通じて報告されます。 それぞれの事後比較ではボンフェローニの補正が使用され、それぞれの効果量はコー​​エンの指数 d を通じて報告されます。 相互作用効果が観察された場合は、そのグラフが提供されます。 球形度の仮定を逸脱した場合には、グリーンハウス ガイザー補正が行われます。 その結果、それぞれのパラメトリック統計が提供されます (つまり、フリードマン テスト、コノバーのポストホック テスト)。 すべての仮説検定について、有意水準は alpha=.05 とみなされます。