Klinická studie prostřednictvím kombinované terapie tACS u pacientů s mírnou kognitivní poruchou

Pozadí Na globální úrovni dochází k sociodemografickým změnám, charakterizovaným progresivním stárnutím populace a modifikací epidemiologického profilu, s nárůstem prevalence chronických onemocnění a dalších patologií spojených se stárnutím, jako je demence. Demence je získaná a chronická patologie charakterizovaná poškozením mozkových funkcí zahrnujících kognitivní, psychologické a behaviorální symptomy. Tyto příznaky ovlivňují schopnost lidí vykonávat obvyklé denní činnosti. Tato postižení znamenají výzvu pro samotné lidi, jejich rodiny, stát a veřejné politiky.

Terapeutický přístup k pacientům s demencí se dosud soustředil především na léčbu v pozdním stádiu medikamentózní léčby. Tento typ intervence však vykazuje dobré výsledky ve specifických dimenzích a dlouhodobě pochybná účinnost. Použití léků s nefarmakologickou terapií navrhlo, že by bylo efektivnější doplnit léčbu pacientů a úsilí by mělo být zaměřeno na prevenci. V této souvislosti se v prodromálních fázích demence, jako je mírná kognitivní porucha (MCI), doporučuje včasná intervence.

MCI se týká přechodného stadia mezi kognitivními změnami pozorovanými normálním stárnutím a těmi, ke kterým dochází v důsledku demence. U pacientů s MCI je zvláště pravděpodobné, že budou mít prospěch z nefarmakologické intervence. Protože si tito pacienti udrží určitý stupeň neuroplasticity, pacienti by se naučili a aplikovali nové strategie ke zlepšení jejich kognitivních funkcí.

Jednou kritickou složkou kognitivních schopností ovlivněných u neurodegenerativních onemocnění a demencí je pracovní paměť (WM). WM představuje základní pilíř kognitivních funkcí a je vstupní branou k udržení dlouhodobé paměti. Tradiční pohled předpokládá, že kapacita WM je specifickou vlastností každého jednotlivce a že ji nelze modifikovat. Nedávné důkazy však nashromáždily, že kapacita WM je náchylná ke zvýšení tréninkem. Toto zlepšení souvisí se zvýšenou aktivitou, konektivitou a selektivitou mezi frontálním a parietálním kortexem.

Navzdory těmto zjištěním pochází většina důkazů ze zdravých populací se zachovanou neuroplasticitou. To představuje problém pro neurodegenerativní onemocnění, protože bylo potvrzeno, že neuroplasticita je u těchto patologií omezená. V této souvislosti musí kognitivní rehabilitace u těchto onemocnění zahrnovat terapeutické nástroje zaměřené na zvýšení neuroplasticity. Využití neinvazivní mozkové stimulace nabízí příležitost ke zvýšení kapacity neuroplasticity u této populace. Nebyl však předložen návrh rehabilitace, který by tuto techniku ​​začleňoval do intervenčních programů. V neurovědě bylo dosaženo pokroku v mechanismech, které jsou základem WM a které nebyly začleněny do rané intervence a kognitivního tréninku u subjektů s MCI.

Některé studie prokázaly, že u těchto pacientů je možné na jedné straně zachovat kognitivní schopnosti, vyhnout se konverzi do demence a na druhé straně reverzibilitu určitého stupně postižení. Existují také důkazy o vlivu faktorů prostředí a životního stylu jako ochranných a zmírňujících činidel při udržování kognitivních dovedností. Zdá se logické navrhnout kognitivní trénink jako preventivní faktor a jako terapeutický nástroj v tomto smyslu. Z neurofyziologického hlediska bylo pozorováno, že pacienti s MCI vykazují poruchy mozkových oscilací, které jsou podobné těm, které byly pozorovány u pacientů s demencí. A tyto změněné mozkové oscilační vzorce jsou základem kognitivních změn doložených v této patologii.

Na základě těchto poruchových oscilačních vzorců je možné navrhnout neinvazivní mozkovou stimulaci. Transkraniální elektrická stimulace (tES) je skutečně bezpečný nástroj široce používaný ve výzkumu a ověřený pro klinické použití u zdravých subjektů i pacientů. Tato technika moduluje neuronální excitabilitu, aniž by přímo generovala akční potenciál. Použití tohoto se nazývá transkraniální stimulace střídavým proudem (tACS) oscilačním způsobem. Tato technika způsobuje změny zvýšením specifické oscilační aktivity v existujících neuronových okruzích, které jsou základem kognitivního procesu. A zlepšení těchto oscilačních vzorců spouští zvýšení neuroplasticity. V tomto kontextu je WM procesem, který je zvláště vhodný pro vylepšení touto technikou, protože byly popsány základní elektrofyziologické vzorce.

Neuroimaging a studie elektrické aktivity mozku ukazují, že WM závisí na distribuovaných funkčních sítích, které zahrnují oscilační aktivitu v různých rozsazích frekvence, zejména zahrnující fronto-parietální asociační kůry.

Implementace WM tréninku zlepšuje jeho výkonnost a je spojena se zvýšenou aktivitou, konektivitou a selektivitou, především frontální a parietální asociační kůry. Vzhledem k tomu, že fronto-parietální sítě jsou zapojeny do různých kognitivních úkolů, školení by mohlo vysvětlit přenosový účinek školení WM na zlepšení funkčnosti v každodenním životě. K dnešnímu dni jsou iniciativy navrhující intervence, které přidávají kognitivní trénink a usnadňují neuroplasticitu u subjektů s MCI, vzácné. Existuje však vědecký a klinický zájem o nalezení přesvědčivých důkazů v tomto ohledu, což v současnosti prokazují dvě registrované klinické studie.

Tyto studie posilují potřebu vyvinout důkazy o terapeutických alternativách, které ovlivňují kvalitu života uživatelů, a tím snižují jejich stupeň kognitivního postižení. V této souvislosti se navrhuje vyhodnotit účinek tréninkové terapie WM, která zahrnuje synchronní tACS v pásmu theta na prefrontální a parietální oblasti, ve skupině uživatelů s MCI ve srovnání s intervencí zahrnující pouze kognitivní trénink.

Metody a design Tato studie má paralelní design, kde dvě skupiny obdrží dvě různé intervence. Zkoušející bude studovat charakteristiky faktorů a účinků. Tímto způsobem nám tato analýza umožňuje konceptualizovat návrh jako smíšený faktoriál 2x3. Zkoušející tedy zahrne faktor mezi skupinami (typ intervence, dvě úrovně) a faktor uvnitř subjektu (dvě měření závislých proměnných budou implementována ve třech epizodách, jedné před intervencí a dvou po intervenci). Tento typ designu umožní studovat potenciální interakční efekty mezi inter- a intrasubjektovými faktory.

Účastníci Cílovou populací studie budou neinstitucionalizovaní uživatelé s mírnou kognitivní poruchou z Centra fonoaudiologické pozornosti Univerzity Valparaiso z Valparaisa v Chile. Nábor účastníků bude proveden klinickým týmem složeným z neuropsychologa, klinického psychologa a logopeda, kteří budou používat nástroje pro potvrzení splnění kritérií pro zařazení do vyloučení. Kromě toho bude klinický tým provádět hodnocení a intervence, které účastníci obdrží, jakmile tito uživatelé vyjádří svou ochotu zúčastnit se studie podpisem informovaného souhlasu. Pro odhad minimální požadované velikosti vzorku vyšetřovatelé berou v úvahu následující parametry: a) Velikost účinku pro smíšený statistický test ANOVA (2 x 2, s interakčními účinky), b) Statistická síla (1- Beta) = 0,95 a c) Hladina významnosti alfa=0,05. Vyšetřovatelé použili k výpočtu software G*Power 3. Vzhledem k velikosti účinku n2 = 0,06 je velikost vzorku celkem 54 účastníků (n1=27; n2=27). Vzhledem k tomu, že naše studie byla efektem dvou intervencí, výzkumníci uvažovali o velikosti účinku poněkud menší, než jaké bylo pozorováno pro srovnání mezi klinickými populacemi prefrontálních theta oscilací během pracovní paměti: například Lenartowicz, et al., 2014: n2 = 0,09 a který se shoduje s prací našeho týmu, Larrain-Valenzuela 2017; Figuera a kol., 2020 n2 ~ ​​0,1. Velikost účinku, kterou výzkumníci použili k výpočtu vzorku, se podle Cohenových kritérií (1988) považuje za střední až velký účinek. Toto kritérium je životně důležité, pokud výzkumníci zváží důležitost nalezení účinků, které jsou pouze statisticky významné, ale také klinicky relevantní. Počáteční velikost vzorku, kterou výzkumníci navrhují v tomto projektu, však vezme v úvahu podíl účastníků, kteří mohou vykazovat nízkou adherenci ke studii. V tomto ohledu mohou vyšetřovatelé poukázat na to, že v předběžné studii (IUD-65/13) s podobnými charakteristikami byla pozorována míra výpadků přibližně 15 %. Proto, vezmeme-li v úvahu procento předčasného ukončení a minimální velikost vzorku potřebnou ke zkoumání účinku, bude počáteční vzorek tvořit 62 účastníků (n1=31; n2=31).

Postup Tato klinická studie bude randomizovat pomocí stratifikované randomizační metody, jejíž vrstvy budou zahrnovat věk (<75 let a >=75 let), pohlaví (muž a žena) a úroveň vzdělání (<=12 let vzdělání a >12 let vzdělání). ). Po stratifikaci bude použita jednoduchá randomizace. Každý účastník bude mít stejnou pravděpodobnost, že bude zařazen do jedné ze dvou intervenčních skupin. K tomuto účelu bude tabulka náhodných čísel použita jako základní nástroj prostřednictvím dostupného počítačového systému. Osoba odpovědná za generování sekvenčního seznamu náhodných přiřazení nebude vědět o lidech, kteří nabírají a hodnotí účastníky.

Analýza dat Inferenční analýza. Bude porovnána shoda s předpoklady pro parametrické testování. Zejména jednorozměrná normalita (tj. Kolmogorov-Smirnoff, Shapiro-Wilk), sféricita (tj. Mauchlyho W) a homoskedasticita odchylek chyb (tj. Leveneův test). Pokud dojde k porušení některého z výše uvedených předpokladů, budou poskytnuty odpovídající neparametrické odhady. Jakmile byly předpoklady otestovány, analýza dat zahrnuje smíšený test ANOVA s interakčními účinky. V modelu budou hodnoceny následující parametry: (a) hlavní účinky faktoru mezi skupinami, (b) hlavní účinky faktoru uvnitř skupin a (c) interakční účinky mezi faktory inter a intra. Pro každou analýzu měření elektrofyziologického a kognitivního výkonu bude příslušná velikost účinku hlášena prostřednictvím indexu každé analýzy n2p (částečná eta čtverec). Příslušná post hoc srovnání budou používat Bonferroniho korekci a příslušná velikost účinku bude hlášena prostřednictvím Cohenova indexu d. V případě pozorování budou poskytnuty grafy interakčních účinků. V případě překročení předpokladu sféricity bude provedena skleníková-Geisserova korekce. Následně budou poskytnuty příslušné parametrické statistiky (tj. Friedmanův test, Connover's Post hoc testy). U všech testů hypotéz bude hladina významnosti považována za alfa=0,05.